La teoria de Pall explica el bloqueo del ciclo de metilación

[tranqui]

Aprovecho el aporte que voy a hacer para desearles a todos y todas un muy buen 2014.

Estos dias me decidi a aprender el tema del ciclo de metilación, al cual confieso que hasta ahora directamente habia ignorado. Luego de aprender los conceptos, investigué en scholar.google.com si la teoria de Martin Pall del ciclo NO/ONOO- explicaba el bloqueo del ciclo de metilación y de la ruta de transulfuración, el camino que saliendo del ciclo produce el aminoácido cisteína (Cys), el cual es el factor limitante de la síntesis de glutatión (GSH), en el SFC. Y para mi satisfaccion intelectual, verifiqué que efectivamente lo explica.

A continuacion adjunto el resumen que hice del ciclo de metilacion, la ruta de transulfuración, y los bloqueos causados por altos niveles de óxido nítrico (NO), que como recordaran es el núcleo de la teoría de Pall. Disculpen que no lo traduzca del ingles pero, como aca todos comprenderan, mi disponibilidad de energia es limitada. Aporto solamente un resumen del resumen en español.

Representacion del ciclo de metilacion y la ruta de transulfuración, con el numero de paso y la enzima y cofactores entre parentesis:

Met -> (1. MAT) -> SAMe -> (2. donacion de metilo) -> SAH -> (3. SAHase) -> Hcy -> (4.1. MS + 5-MTHF + B12) -> Met

Alternativamente al paso 4.1 que cierra el ciclo, la homocisteína puede seguir esta ruta:

Hcy -> (4.5. CBS + B6) -> cystathionine -> (5. CSE + B6) -> Cys

Pues bien, el NO inhibe la actividad de las siguientes enzimas, indicadas junto al paso correspondiente:

1. Las formas de MAT que actuan en el higado y producen hasta el 48% del SAMe. (El ONOO- tambien las inactiva.)

4.1. La MS, impidiendo que la homocisteína (Hcy) sea reciclada a metionina (Met).

4.5. La CBS, impidiendo que la Hcy sea convertida en cystathionine, y a partir de ahi en Cys.

Queda claro así que altos niveles sistémicos de NO causan el bloqueo del ciclo de metilacion y de la produccion de cisteína y glutatión a partir del mismo.

A partir de aqui se ve facilmente el beneficio de intervenir para optimizar el funcionamiento del ciclo de metilacion y de la ruta de transulfuración, segun los protocolos de Yasko o de van Konynenburg. La situacion es conceptualmente analoga a la de intervenir para optimizar el funcionamiento mitocondrial segun el protocolo de Myhill. En este caso, tenemos que los altos niveles de NO y sobre todo de ONOO- tienden a bloquear (y dañar) el mecanismo de produccion de energia en los mitocondrios. A partir de esto, es evidente que la ingesta de suplementos que optimicen el funcionamiento mitocondrial causará que, aunque se mantengan constantes los niveles de NO y ONOO-, los mitocondrios funcionen mejor y produzcan mas energia. De hecho, el nivel de ONOO- va a descender, porque la coenzima Q10 no solamente optimiza el funcionamiento mitocondrial sino que es uno de los mejores barredores (scavengers) de ONOO-.

En el caso del ciclo de metilacion, es evidente que la ingesta de suplementos que optimicen el funcionamiento de este ciclo y de la ruta de transulfuración causará que, aunque se mantengan constantes los niveles de NO y ONOO-, el organismo produzca más SAMe y GSH. El aumento de los niveles de GSH, a su vez, provocará un descenso de los niveles de NO y ONOO-, dado que el GSH es el barredor endógeno de estas sustancias.

Como info colateral, de un estudio de 2001 habia anotado la capacidad relativa de barrido del ONOO- de distintas sustancias:

569 - Vit. C
485 - Coenzima Q10
233 - NADH
207 - ácido úrico
183 - GSH

La suplementacion con 5-MTHF, ademas del beneficio de desbloquear el ciclo de metilacion, tiene otro beneficio segun la teoria de Pall: preservar el cofactor del eNOS tetrahydrobiopterina (BH4). Cuando la BH4 es oxidada por el ONOO-, cosa que este villano hace con facilidad, el eNOS pasa de catalizar la produccion de NO a catalizar la produccion de O2-. La presencia contigua de moleculas de eNOS que funcionan "normalmente" catalizando la produccion de NO y de otras que funcionan "defectuosamente" catalizando la produccion de O2- es siniestra, porque ambas sustancias reaccionan entre ellas asi:

NO + O2- -> ONOO-

Pues bien, el 5-MTHF preserva la BH4, impidiendo que sea oxidada por el ONOO-. De hecho, el 5-MTHF es un barredor del ONOO- ligeramente mejor que el ácido urico. Esta preservacion de la BH4, y la consiguiente inhibicion de la produccion de ONOO-, explica los beneficios cardiovasculares y en enfermos renales a partir de la administracion de 5-MTHF observados por los estudios [2] y [3] citados a continuacion:

[1] Rezk et al 2003. "Tetrahydrofolate and 5-methyltetrahydrofolate are folates with high antioxidant activity. Identification of the antioxidant pharmacophore"

[2] Antoniades et al 2006. "5-Methyltetrahydrofolate Rapidly Improves Endothelial Function and Decreases Superoxide Production in Human Vessels
Effects on Vascular Tetrahydrobiopterin Availability and Endothelial Nitric Oxide Synthase Coupling"

[3] Cianciolo et al 2008. "5-Methyltetrahydrofolate Administration Is Associated with Prolonged Survival and Reduced Inflammation in ESRD Patients"

Sigue el resumen del ciclo de metilacion, la ruta de transulfuración, y los bloqueos causados por altos niveles de NO.


Key substances:

Methionine (Met) - essential amino acid

S-Adenosylmethionine (SAM-e, SAMe, SAM, AdoMet, ademetionine) - main biological methyl donor

Main part: production of SAMe:

S-Adenosylmethionine is produced from Met and ATP in a reaction catalyzed by the enzyme S-adenosylmethionine synthetase = methionine adenosyltransferase (MAT):

1 (cat. by MAT). Met + ATP -> SAMe

MAT comes in three forms:

MAT I: in liver, tetramer of alpha1 (from gene MAT1A)

MAT III: in liver, dimer of alpha1 (from gene MAT1A)

MAT II: outside liver, alpha2 + beta (from genes MAT2A and MAT2B respectively)

(As much as 48% of methionine metabolism occurs in the liver.)

Recycling:

2. When SAMe donates its methyl group, it is transformed into S-adenosyl-homocysteine (SAH, AdoHcy).

(Up to 85% of all methylation reactions occur in the liver.)

Most of SAMe-dependent methylation reactions are strongly inhibited by increases in SAH and decreases in SAMe concentrations. Therefore, the removal of SAH is essential.

S-adenosyl-homocysteine is hydrolysed to homocysteine (Hcy) and adenosine (ADO) in a reaction catalyzed by the enzyme S-adenosylhomocysteine synthase = S-adenosylhomocysteine hydrolase = S-adenosylhomocysteinase (SAHase, AdoHcyase):

3 (cat. by SAHase). SAH + H2O -> Hcy + ADO

It is important to note that this hydrolysis is a reversible reaction that favors the synthesis of SAH. In vivo, the reaction proceeds in the direction of hydrolysis only if the products, adenosine and homocysteine, are removed rapidly.

Homocysteine is recycled back to methionine through transfer of a methyl group from 5-methyltetrahydrofolate (5-MTHF), the active form of folic acid, in a reaction catalyzed by one of the two classes of the enzyme methionine synthase (MS): cobalamin-independent (MetE) and cobalamin-dependent (MetH):

4.1 (cat. by MS, either MetE or MetH). Hcy + 5-MTHF -> Met + THF

Transsulfuration pathway:

Alternatively, homocysteine is converted to cystathionine in a reaction catalyzed by the enzyme cystathionine beta synthase (CBS) using the cofactor pyridoxal-phosphate (PLP), the active form of vit. B6:

4.5 (cat by CBS & PLP). serine + Hcy -> cystathionine + H2O

Then cystathionine is broken down into cysteine and alpha-ketobutyrate by the enzyme cystathionine gamma lyase (CSE), also using the cofactor pyridoxal-phosphate (PLP):

5 (cat by CSE & PLP). cystathionine -> Cys + alpha-ketobutyrate

Cysteine is the rate-limiting factor in cellular glutathione (GSH) synthesis.


Problems caused by nitric oxide (NO):

On step 1: MAT I and MAT III are inactivated by reaction with NO (S-nitrosylation), and this inactivation is reversed by glutathione (GSH).

[4] Ruiz et al 1998. "NO Inactivates Rat Hepatic Methionine Adenosyltransferase In Vivo by S-Nitrosylation".

[5] Corrales et al 1999. "In vivo regulation by glutathione of methionine adenosyltransferase S-nitrosylation in rat liver".

On step 4.1: NO inhibits methionine synthase activity. It was found in vitro in 1996 and in vivo in 2001, by a study that also showed that the inhibition involved NO reaction with cobalamin.

[6] Danishpajooh et al 2001. "Nitric Oxide Inhibits Methionine Synthase Activity in Vivo and Disrupts Carbon Flow through the Folate Pathway".

On step 4.5: NO inhibits cystathionine beta synthase (CBS) activity.

[7] Prathapasinghe et al 2008. "Inhibition of cystathionine-β-synthase activity during renal ischemia-reperfusion: role of pH and nitric oxide".

[holapollo]

Tranqui, si nos enlazas el artículo que mencionas, me lanzo a traducirlo.

[holapollo]

Tranqui, si nos enlazas el artículo que mencionas, me lanzo a traducirlo.

EDITO: Estoy amelonao, no había visto las referencias al final.

[elipoarch]

Bueeenoooo, voy a necesitar un montón de lecturas para entender todo esto (y asimilarlo, que aún me cuesta más), pero te agradezco un montón el esquema... y, sobre todo, la relación entre los distintos protocolos. Me cuesta horrores retener la información, así que, con aportaciones como ésta voy "puliendo" detalles que estudié en su momento y se me olvidan o que símplemente no he entendido lo suficiente y me aportan nuevos puntos de vista que me facilitan esa retención.

MUCHAS GRACIAS.

[lotto1]

Interesante. Voy a tener que empezar a tomar apuntes para recordar dónde había leído algún dato que veo aquí. Aunque me quede con el 10 por ciento, está muy bien explicado. Gracias

[tranqui]

Hice unas pequeñas mejoras en el post de cabecera:

1. Cambié el numero del paso 4.2 a 4.5 por dos razones:

1.a. Los numeros de los pasos 4.x quedan mnemotécnicos: el paso 4.1 se enlaza con el paso 1, cerrando el ciclo; el paso 4.5 se enlaza con el paso 5, en la ruta de transulfuración.

1.b. Muestra mas claramente que el paso no es consecutivo al 4.1 sino alternativo.

2. Explicité la ecuacion del paso 5, en la ruta de transulfuración.

3. Puse numeros de referencia [4] a [7] a los estudios que mostraron que el NO bloquea los pasos 1, 4.1 y 4.5, al inhibir la actividad de las enzimas respectivas.

Es importante aclarar que estos estudios que cité son solamente los primeros estudios que mostraron eso, no los unicos. Luego de ellos hubo estudios subsiguientes que confirmaron esas observaciones, pero no quise hacer una lista kilométrica de referencias. Digo esto para dejar en claro que el bloqueo por parte del NO de los pasos 1, 4.1 y 4.5 son hallazgos ya confirmados y fuera de discusion.

Update 05/01/2013:

4. En el post de cabecera y en éste, cambié el término "rama productora de cisteína", que si bien es conceptualmente correcto era un invento mio, por "ruta de transulfuración" ("transsulfuration pathway"), que es el término standard.

[EndSFC]

Hola Tranqui,

Me gustaría leerte a fondo y debatir el tema, pues como ves es muy interesante e interminable. No puedo ahora, pero me quedo con tu post para volver a él cuando termine exámenes! Gracias de todos modos por tu mensaje!

Hasta pronto!
Sergio

[EndSFC]

Hola de nuevo Tranqui, se me ha ocurrido (si no lo has hecho ya pues hace tiempo que no lo miro), que propongas tu teoría en Foenix Rising. Es un foro similar a este, pero de habla inglesa y con millares de participantes de todo el mundo. Allí hay muchísima gente experta, que ha estado años estudiando ambas teorías, los tratamientos basados en ellas, etc. Creo que podrías crear una discusión muy enriquecedora, y poner el enlace aquí para que lo siga quien quiera, ¿Qué te parece?

http://forums.phoenixrising.me/index.php" onclick="window.open(this.href);return false;

Es una pena no tener ya a Rich. Konynenburg, creador de la teoría del bloqueo en el ciclo de metilación, que participaba activamente en el foro (él mismo tuvo conversaciones interesantísimas con Martin L. Pall. -te los puedes imaginar de tú a tú debatiendo sobre esta temática!). Falleció hace meses y se le hecha mucho de menos en la comunidad científica...

Si te animas pon el link del post aquí, Vale?

Sergio

[tranqui]

Sergio, si quieres tomar mis conceptos y plantearlos en el foro en ingles para que sean discutidos ahi, go ahead. Yo sinceramente no tengo ganas. Para mi las cosas estan totalmente claras, y resumo la vision global a continuacion.

En terminos de este resumen, "mi teoria" que expuse en el post de cabecera es un simple razonamiento en el que, a partir de los puntos A y B1 (las "premisas"), infiero el C1 (la "conclusion"). El razonamiento en sí es, a mi juicio, incuestionable, por lo que, si las premisas son correctas (y la primera lo es por definicion y la segunda por observaciones realizadas por repetidos estudios), entonces la conclusion tambien lo es.

A. La teoria de Pall es que el SFC se debe a una sobreproduccion autosostenida de NO y ONOO-.

B1. El NO inhibe la actividad de dos enzimas que catalizan sendos pasos del ciclo de metilacion y de otra enzima que cataliza un paso en la ruta de transulfuración. Esto no es discutible, es un hecho comprobado por estudios cientificos, realizados por investigadores que no tienen nada que ver con el SFC.

C1. De A y B1 surge que la teoria de Pall explica correctamente el origen del bloqueo del ciclo de metilacion en el SFC: el alto nivel de NO es la causa, y el bloqueo del ciclo de metilacion y de la produccion de cisteina (y por lo tanto de GSH) el efecto.

D1. De C1 surge que se debe priorizar bajar la produccion y los niveles de NO y ONOO-. Porque si el ciclo de metilacion es la marcha de un automovil, la presencia de altos niveles de NO equivale a mantener presionado el freno. Si simultaneamente apretamos el acelerador, lo cual seria el equivalente a optimizar el funcionamiento del ciclo de metilacion (con 5-MTHF, vit. B12, etc.), el automovil se va a mover algo. Pero es claro que seria mucho mejor dejar de presionar el freno. (Cabe acotar que el aumento de la produccion de GSH algo ayuda en aflojar el freno, porque el GSH es un scavenger de NO y ONOO-.)

Se puede hacer un planteo totalmente analogo con la produccion de energia (ATP) en los mitocondrios:

B2. El NO y el ONOO- inhiben el funcionamiento de la maquinaria mitocondrial de produccion de ATP (la "electron transport chain"). Esto no es discutible, es un hecho comprobado por estudios cientificos, realizados por investigadores que no tienen nada que ver con el SFC.

C2. De A y B2 surge que la teoria de Pall explica correctamente el origen de la fatiga en el SFC: los altos niveles de NO y ONOO- son la causa, y el shutdown de la produccion de ATP el efecto.

D2. De C2 surge que se debe priorizar bajar la produccion y los niveles de NO y ONOO-. Porque si la produccion de ATP en los mitocondrios es la marcha de un automovil, la presencia de altos niveles de NO y ONOO- equivale a mantener presionado el freno. Si simultaneamente apretamos el acelerador, lo cual seria el equivalente a optimizar el funcionamiento de los mitocondrios (con coenzima Q10, acetil-l-carnitina, magnesio, etc.), el automovil se va a mover algo. Pero es claro que seria mucho mejor dejar de presionar el freno. (Cabe acotar que la coenzima Q10 algo ayuda en aflojar el freno, porque es un scavenger de ONOO-.)

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Una observacion final de indole practico: si bajar la produccion y los niveles de NO y ONOO- es, segun esta vision, la clave de una estrategia para recuperarse del SFC y mantenerlo bajo control, ¿cómo sabemos si estamos teniendo éxito? En otras palabras, ¿qué parámetro habria que medir en el SFC para evaluar la evolucion del paciente a nivel organico, de un modo análogo a la medicion de hemoglobina glicosilada en los diabeticos? Porque los niveles de NO y ONOO- no son directamente medibles.

A mi juicio, dado que la sobreproduccion de NO, y a partir de ahi de ONOO-, es un proceso de inflamacion intracelular, un parametro representativo sería la Proteína C reactiva.

Esto está en línea con las observaciones en el estudio referenciado como [3] en el post de cabecera, realizado sobre una poblacion de pacientes de hemodialisis, la mayoria con enfermedad cardiaca. En ese estudio, al grupo A de pacientes se les administró 50 (cincuenta) mg de 5-MTHF intravenoso. Al grupo B se les dio 5 (cinco) mg de acido folico oral. La sobrevida media en el grupo A fue de 36 meses y en el grupo B de 26 meses. El unico factor predictivo del riesgo de muerte fue el nivel de Proteina C reactiva. No el de homocisteina ni el de ninguna otra cosa.

Para mi, es claro que los 50 mg de 5-MTHF recibidos por el grupo A ejercian un efecto directo de scavenging de ONOO- y de reduccion en la produccion de ONOO- por proteccion de la BH4, como expliqué en el post de cabecera. Esto está en linea con la evolucion de los niveles medios de Proteína C reactiva en cada grupo: a los 24 meses, 9 en el grupo A versus 21 en el grupo B; a los 55 meses 8 versus 18 respectivamente.

Otro parametro relevante es el cociente entre el nivel de glutation reducido (GSH) y el de glutatión oxidado (GSSG), para lo cual obviamente hay que medir ambos parámetros.

Recordemos que el glutation reducido (GSH) es el barredor endogeno de los agresores NO y ONOO-. El GSSG es la forma que toma cuando ya ha sido usado, y no sirve para nada hasta que el organismo puede reciclarlo a GSH. Si el cociente GSH/GSSG es muy bajo, significa que la capacidad detoxificante del organismo está siendo superada por la agresion nitrosativa/oxidativa a la que está siendo expuesto.

[EndSFC]

Hola Tranqui,

Ojalá fuera todo tan fácil. Primero, la PCR es un marcador de inflamación aguda. Suele estar normal en el SFC/ME. Habría que mirar otros parámetros. Luego, ¿Te has parado a pensar porqué no da resultados el tratamiento propuesto por Martin Pall ni el de Konnenburg, ni el de Yasko en adultos? Los dará en parte el de Pall si añade 5MTH, desde luego, y la única forma de que éste actúe es en la metionina sintetasa, formando al final GSH, lo que bajará los niveles de ROS y de NOS. Por su parte aumentará el BH4, y la enzima NOS formará menos ON y por tanto ONOO- y O2-, que a su vez dejarán de inhibir ciertas enzimas clave en la mitocondria, en el ciclo de metilación, etc.

El orden de estos acontecimientos es discutible (De hecho los autores de estas teorías no eran capaz de ponerse de acuerdo, y tenían tertulias interminables), pero en lo que ambos coincidían era en que ambos procesos se dan, y han de ser atajados, y que NINGUNO DE los tratamientos propuestos para revertir estos ciclos curan el SFC. Éste siempre ha sido el gran dilema de estos dos químicos. Saber porqué, si la teoría encaja, no lo hace en la practica...

Gracias por tu excelente aportación! La leeré como te dije con detalle en unas semanas. Feliz año y mucha salud a tod@s!!

Sergio

[tranqui]

Primero, la PCR es un marcador de inflamación aguda. Suele estar normal en el SFC/ME. Habría que mirar otros parámetros.

Buscando en el foro "proteína C reactiva", con y sin acento en la i, encontré solamente estos 3 posts:

viewtopic.php?p=4456#p4456" onclick="window.open(this.href);return false;

Miguel: "Por cierto ayer recogi la analitica que me hace mi dra de cabecera cada 6 meses y os pongo aui lo que sale mal,
...
proteina c reactiva muy alta"

viewtopic.php?f=44&t=2311" onclick="window.open(this.href);return false;

PPatriciaAA: "Pero otro examen el de Proteina C reactiva (PCR) me salio en 49,2 y eso es alto."

viewtopic.php?p=12926#p12926" onclick="window.open(this.href);return false;

Sajafra: "La Proteína C Reactiva está muy alta, 130,7 mg/l (0,00-5,00), y no me fío mucho de los médicos al achacarlo todo a la sinusitis, ¿o sí?."

Luego, ¿Te has parado a pensar porqué no da resultados el tratamiento propuesto por Martin Pall ni el de Konnenburg, ni el de Yasko en adultos? Los dará en parte el de Pall si añade 5MTH, desde luego, y la única forma de que éste actúe es en la metionina sintetasa, formando al final GSH, lo que bajará los niveles de ROS y de NOS. Por su parte aumentará el BH4, y la enzima NOS formará menos ON y por tanto ONOO- y O2-,

En realidad el 5-MTHF no actua solamente con la metionina sintetasa, sino tambien, como tú mismo dijiste, preservando la BH4 de la oxidacion por el ONOO-. Por otro lado, corrijo un concepto inexacto: la consecuencia de preservar la BH4 es que la eNOS (endothelial NOS) y la nNOS (neuronal NOS) van a formar NO, y no O2-. Esto parece un contrasentido en la teoria de Pall, que justamente se basa en el exceso de NO, pero no lo es. Porque la variedad de NOS que produce exceso de NO es la iNOS (inducible NOS), no la eNOS o la nNOS. La eNOS y la nNOS producen cantidades acotadas de NO, pero si no tienen BH4 disponible como cofactor, entonces producen O2-. Y si hay moleculas de eNOS o de nNOS produciendo NO contiguas a otras produciendo O2-, el resultado es ONOO-, que es malo aun en cantidades acotadas.

El orden de estos acontecimientos es discutible (De hecho los autores de estas teorías no eran capaz de ponerse de acuerdo, y tenían tertulias interminables), pero en lo que ambos coincidían era en que ambos procesos se dan, y han de ser atajados, y que NINGUNO DE los tratamientos propuestos para revertir estos ciclos curan el SFC. Éste siempre ha sido el gran dilema de estos dos químicos. Saber porqué, si la teoría encaja, no lo hace en la practica...

La falta de cura total en muchos casos de SFC es explicada por la teoria de Pall: los altos niveles de ONOO- en los mitocondrios no solamente dañan la maquinaria de produccion de ATP, la "electron transport chain", sino tambien el ADN mitocondrial, que a diferencia del ADN nuclear no está protegido y está en el "ground zero" de produccion de ONOO- (al estar en el "ground zero" de produccion de O2-). El ADN mitocondrial es el plano ("blueprint") a partir del cual el organismo reconstruye, mas o menos al cabo de un mes, la maquinaria de produccion de ATP. Si se dañó el plano, la maquinaria se reconstruye defectuosa.

Así, es evidente que cuanto mas tiempo la persona padecio SFC, y cuanto mas severo haya sido su SFC (lo cual implica mayores niveles de ONOO-), mas extenso habra sido el daño sufrido por el ADN mitocondrial, y por lo tanto mas defectuoso sera el estado final en el que quedara la maquinaria de produccion de ATP una vez reparada. Donde la condicion "una vez reparada" presupone que al organismo del paciente se le brinda de una buena vez la oportunidad de repararla (lo cual implica descanso total para no producir O2-, ausencia total de stress para no producir NO, e ingesta de la bateria de suplementos para bajar la produccion y niveles de NO y ONOO-, todo eso no por una semana ni por dos sino, por lo menos, por un par de meses.)

¿Qué implica que la maquinaria de produccion de ATP quedará defectuosa? Que el paciente ya "recuperado" podrá sostener niveles de gasto energetico sustancialmente menores que los de una persona que no tuvo SFC.


(Editado 11/01/2014 especificando font size 110)

[santi elche]

Pues esta teoria del ADN de las mitocondrias es la mejor explicacion que he leido y que puedo entender sobre lo que me ocurre.
Como sabeis yo hacia deporte en exceso y en varias ocasiones tuve estados de devilidad o gripe sin fiebres de lo que me recuperaba en unas semanas.
Tras el ultimo sobreesfuerzo que hice , en el que no me encontraba muy fuerte , fue seguramente cuando termino de estropearse las mitocondrias, y ademas tuve un desmayo , que no se si tuvo mucho que ver por esto o por una bajada de tension.
El caso es que esta teoria es la mas lonica que veo para mi caso al menos.
Ojala no fuera esto y fuera algo que fuese mas facik de mejorar.
No se que opinais, pero supongo que por muchas circustancias diferentes o enfermedades , hemos llegado al sfc porque se han estropeado las mitocondrias.
Saludos.

[EndSFC]

Ya tendré tiempo de debatir contigo como toca, si así lo deseas, que será un placer y siempre constructivo. En todo caso, yo no he dicho que la PCR no esté alta en algunos casos de SFC o FM, si no que es marcador de inflamación aguda, y que en la mayoría de casos está normal. Te podría buscar referencias, pero los 9 años de enfermedad viendo muchísimas pruebas me son suficientes. Se requiere mirar proteínas del complemento y/o citocinas pro-inflamatorias.

El problema con el BH4 es que no se sintetiza. Y si investigas el 5MTHF, al no poder entrar en la metionina sintasa (por falta de GSH que hace que no haya glutationilcobalamina y por ende deficiencia de B12) sale de la célula, lo que se conoce como la trampa del folato.

Finalmente, en cuanto al daño permanente del ADN mitocondrial permíteme diferir. Tenemos mecanismos de sobra para arreglar los daños en el genoma, y para detectarlos, y si no son reparables provocar la apoptosis celular, de forma que únicamente las células sin tal daño entrarán en el ciclo celular y se dividirán por mitosis. Recuerda que esta es una condición adquirida, y con el tratamiento adecuado se mejora y mucho. De hecho, un fallo mitocondrial per se no puede explicar la variabilidad sintomatológica en esta enfermedad, si bien la reactivación viral por ejemplo sí es capaz de darle sentido.

En otras palabras, que un día estés en cama y que al siguiente puedas hacer una actividad de un 70% no implica que tus mitocondrias han mejorado en 24 h. ¿O sí?

Como ves, sigo sin verlo tan sencillo como tú, y de veras ojalá así fuere.

Espero poder conversar más contigo,
Feliz año!

Sergio

[holapollo]

Pues esta teoria del ADN de las mitocondrias es la mejor explicacion que he leido y que puedo entender sobre lo que me ocurre.
Como sabeis yo hacia deporte en exceso y en varias ocasiones tuve estados de devilidad o gripe sin fiebres de lo que me recuperaba en unas semanas.
Tras el ultimo sobreesfuerzo que hice , en el que no me encontraba muy fuerte , fue seguramente cuando termino de estropearse las mitocondrias, y ademas tuve un desmayo , que no se si tuvo mucho que ver por esto o por una bajada de tension.
El caso es que esta teoria es la mas lonica que veo para mi caso al menos.
Ojala no fuera esto y fuera algo que fuese mas facik de mejorar.
No se que opinais, pero supongo que por muchas circustancias diferentes o enfermedades , hemos llegado al sfc porque se han estropeado las mitocondrias.
Saludos.

Santi, sin querer dármelas de nada, me parece que es una explicación demasiado simplista.
Yo estuve enfermo más de nueve años, muchos días en la cama o sin hacer casi nada, y después tuve cinco años en que estaba asintomático y con mis fuerzas al 100%.
Reconozco que a lo mejor es que no me gusta la explicación por la sugerencia de la irreversibilidad del daño que apunta.

[tranqui]

Ya tendré tiempo de debatir contigo como toca, si así lo deseas, que será un placer y siempre constructivo. En todo caso, yo no he dicho que la PCR no esté alta en algunos casos de SFC o FM, si no que es marcador de inflamación aguda, y que en la mayoría de casos está normal. Te podría buscar referencias, pero los 9 años de enfermedad viendo muchísimas pruebas me son suficientes. Se requiere mirar proteínas del complemento y/o citocinas pro-inflamatorias.

Es claro que la PCR no es, ni un marcador abarcativo de todos los casos de SFC (aunque sí de muchos), ni mucho menos un marcador especifico al SFC. Esto ultimo no plantea un problema conceptual, porque es razonable que ciertos procesos presentes en el SFC sean compartidos por otros cuadros. (No somos egoistas, no queremos la exclusividad.)

Un buen estudio que ilustra estos conceptos es este de 2009:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19111923" onclick="window.open(this.href);return false;
http://www.cfids-cab.org/cfs-inform/Imm ... etal08.pdf" onclick="window.open(this.href);return false;

en el que tanto pacientes de SFC como aquellos con fatiga que no satisfacian los criterios diagnosticos de SFC tenian niveles promedio de PCR mas altos que los controles sin fatiga, pero solamente el 34% de los SFC y el 38% de los "fatiga insuficiente" tenian PCR > 3 mg/l, mientras que el 21% de los controles sin fatiga tambien lo tenian.

Los hallazgos de este estudio coinciden con los de este otro de 1997:

http://europepmc.org/abstract/MED/9034999/" onclick="window.open(this.href);return false;

en el que los niveles promedio de PCR, beta 2-microglobulin y neopterina eran mas altos en pacientes con SFC o con fatiga cronica que no satisfacian los criterios diagnosticos de SFC.

Conclusion: dado que niveles altos de PCR son predictivos de otros problemas, si tienes la PCR alta estas mal; si la tienes baja, no necesariamente estas bien.

Finalmente, en cuanto al daño permanente del ADN mitocondrial permíteme diferir. Tenemos mecanismos de sobra para arreglar los daños en el genoma, y para detectarlos, y si no son reparables provocar la apoptosis celular, de forma que únicamente las células sin tal daño entrarán en el ciclo celular y se dividirán por mitosis.

Este es un tema que sinceramente no vale la pena tratar porque no podemos hacer nada sobre él. Sirve solamente para establecer expectativas realistas de recuperacion, y sobre todo criterios sensatos de niveles sostenibles de gasto energetico cuando uno se ha recuperado. En el sentido de que, si tuve SFC por años, es de esperar que la funcionalidad mitocondrial haya quedado disminuida, y por lo tanto es de esperar que funcionando hasta el 70% (por ej.) del gasto energetico promedio previo al SFC me sienta perfecto, pero que si me acerco al 80-90% me vuelvan los sintomas.

De hecho, un fallo mitocondrial per se no puede explicar la variabilidad sintomatológica en esta enfermedad, si bien la reactivación viral por ejemplo sí es capaz de darle sentido.

En otras palabras, que un día estés en cama y que al siguiente puedas hacer una actividad de un 70% no implica que tus mitocondrias han mejorado en 24 h. ¿O sí?

En realidad sí, porque las dos sustancias intervinientes, el NO y el ONOO-, inhiben la funcion mitocondrial con dinamicas totalmente distintas: el NO la inhibe de una manera que puede ser reversible (24-48 horas) o irreversible, mientras que el ONOO- la inhibe de una manera irreversible y ademas daña la maquinaria. ("Irreversible" en ambos casos quiere decir hasta que la maquinaria de produccion de ATP sea reconstruida, lo cual toma alrededor de un mes).

Esto fue demostrado ya desde 2000-2001. Por ejemplo por este estudio de 2000:

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1 ... 694.x/full" onclick="window.open(this.href);return false;

"Expanding on these observations, we have now shown that 24 h after removal of NO-producing astrocytes, neurons exhibit complete recovery of complex II/III and IV activities. Furthermore, extending the period of exposure of neurons to NO-producing astrocytes does not cause further damage to the neuronal mitochondrial respiratory chain. However, whereas the activity of complex II/III recovers with time, the damage to complex IV caused by a 48-h coculture with NO-producing astrocytes is irreversible. Therefore, it appears that neurons can recover from short-term damage to mitochondrial complex II/III and IV, whereas exposure to astrocytic-derived NO for longer periods causes permanent damage to neuronal complex IV."

O por este estudio de 2001:

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1 ... 45993/full" onclick="window.open(this.href);return false;

"NO or its derivatives (reactive nitrogen species: RNS) have three types of actions on mitochondria: 1) reversible inhibition of mitochondrial respiration at cytochrome oxidase by NO, and irreversible inhibition at multiple sites by RNS;" (nota mia: el ONOO- es justamente la principal RNS)

Ahora bien, si la parte de la inhibicion mitocondrial causada por el NO es reversible en 24 horas, y el NO es producido como resultado de la accion de citokinas inflamatorias, uno puede preguntarse ¿habrá una citokina inflamatoria cuya medicion refleje la variabilidad diaria de los sintomas? Y efectivamente la hay: la leptina. Esto fue mostrado por este estudio de 2013:

http://www.translational-medicine.com/content/11/1/93" onclick="window.open(this.href);return false;


(Editado el 11/01/2014 especificando font size 110.)

[tranqui]

Volviendo sobre esto que dijo Sergio:

El orden de estos acontecimientos es discutible (De hecho los autores de estas teorías no eran capaz de ponerse de acuerdo, y tenían tertulias interminables), pero en lo que ambos coincidían era en que ambos procesos se dan, y han de ser atajados,

tengo que reconocer humildemente que esta conclusion en el post

viewtopic.php?p=18225#p18225" onclick="window.open(this.href);return false;

"C1. De A y B1 surge que la teoria de Pall explica correctamente el origen del bloqueo del ciclo de metilacion en el SFC: el alto nivel de NO es la causa, y el bloqueo del ciclo de metilacion y de la produccion de cisteina (y por lo tanto de GSH) el efecto."

es correcta pero incompleta. Es correcta porque es un hecho comprobado que el NO inhibe la actividad de dos enzimas que catalizan sendos pasos del ciclo de metilacion y de otra enzima que cataliza un paso en la ruta de transulfuración. Y es incompleta por dos razones:

a. Los altos niveles de NO no son la unica causa que puede bloquear el ciclo de metilacion y la produccion de cisteina, por lo que es "a priori" posible que estos procesos hayan estado bloqueados por otros factores antes de que comenzara la sobreproduccion de NO en el evento de "disparo" del SFC.

b. Si de hecho habia tenido lugar un bloqueo del ciclo de metilacion y de la produccion de cisteina antes de que comenzara la sobreproduccion de NO en el evento de "disparo" del SFC, entonces el consecuente bajo nivel previo de GSH aumentó sustancialmente la probabilidad de que el evento de "disparo" pudiese efectivamente desencadenar el SFC.

En sintesis: la teoria de Pall predice que, una vez que está desencadenado el SFC, hay un bloqueo del ciclo de metilacion y de la produccion de cisteina. Pero ese bloqueo puede haber existido por otras causas antes del evento de disparo del SFC. Y si esto fue asi, entonces el bloqueo previo aumentó sustancialmente la probabilidad de que el evento de disparo desencadenase el SFC.

La afirmacion del punto b se sustenta en observaciones de muchos estudios, de los cuales cito solamente dos de los primeros, de 2001 y 2002 respectivamente:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1221850/" onclick="window.open(this.href);return false;

"Finally, the high concentrations of GSH in the cytosol and mitochondria might favour the formation of GSNO by reacting with NO* 'in excess', thereby avoiding damaging side reactions (such as peroxynitrite formation),"

O sea, si hay altas concentraciones de GSH se evita que el exceso de NO forme peroxinitrito (ONOO-). Lo cual implica que, si la concentracion previa de GSH es baja, aumenta la probabilidad de que el exceso de NO forme ONOO-.

La conclusion de este estudio no podria ser mas clara para sustentar el punto b:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11850103" onclick="window.open(this.href);return false;

"Reduced glutathione will react, via a number of diverse reactions, with reactive nitrogen species and hence is capable of limiting mitochondiral damage. Loss of brain glutathione may therefore be an important factor in those neurological conditions in which there is evidence of excessive nitric oxide formation and mitochondrial damage."


(Editado el 11/01/2014 especificando font size 110.)

[tranqui]

Pues esta teoria del ADN de las mitocondrias es la mejor explicacion que he leido y que puedo entender sobre lo que me ocurre.
Como sabeis yo hacia deporte en exceso y en varias ocasiones tuve estados de devilidad o gripe sin fiebres de lo que me recuperaba en unas semanas.
Tras el ultimo sobreesfuerzo que hice , en el que no me encontraba muy fuerte , fue seguramente cuando termino de estropearse las mitocondrias, y ademas tuve un desmayo , que no se si tuvo mucho que ver por esto o por una bajada de tension.
El caso es que esta teoria es la mas lonica que veo para mi caso al menos.
Ojala no fuera esto y fuera algo que fuese mas facik de mejorar.
No se que opinais, pero supongo que por muchas circustancias diferentes o enfermedades , hemos llegado al sfc porque se han estropeado las mitocondrias.
Saludos.

Santi, difiero en la interpretación que haces de los eventos de tu caso, y ofrezco la mía para tu consideracion, siempre con la aclaración de que no soy médico ni biólogo molecular ni bioquímico, sino un simple ingeniero que ha dedicado algun tiempo y energias a aprender este tema.

Tus episodios de entrenamiento excesivo tenian dos efectos:

- producir mucho O2-, como subproducto inevitable de la produccion de mucho ATP en las mitocondrias, aun por mitocondrias totalmente sanas.

- producir mucho NO, particularmente en el cerebro, dependiendo de tu grado de stress durante esa sesion de entrenamiento, el cual depende a su vez de dos variables:

-- las caracteristicas propias del deporte: no es lo mismo correr una maraton de calle, por calles pavimentadas cerradas al transito por el evento, que una maraton tipo aventura, por un entorno agreste en el que tienes que estar permanentemente atento para no pisar una piedra o un pozo, perder el rumbo, etc.

-- dentro de cada deporte, el grado de esfuerzo.

Esa sobreproduccion breve de O2- y NO generaba ONOO-, el cual inhibia permanentemente la produccion de ATP por el daño que causaba a la maquinaria mitocondrial, donde "permanentemente" implica "hasta que la maquinaria fuese reconstruida", lo cual toma alrededor de un mes y coincide con lo que tú dices: "me recuperaba en unas semanas".

Ahora bien, como en esas "varias ocasiones" el ONOO- no habia logrado activar ninguno de los mecanismos que causan una sobreproduccion prolongada de NO y así hacer que esta sobreproduccion pasase a ser autosostenida, tan pronto tu esfuerzo concluia la produccion de NO caia abruptamente y sus niveles y los de ONOO- comenzaban a disminuir. Por lo tanto el ONOO- no tenia la oportunidad de dañar el ADN mitocondrial, y las mitocondrias se reconstruian bien.

Lo que fue diferente en "el ultimo sobreesfuerzo" que hiciste fue que el ONOO- esta vez sí logró activar uno o mas de esos mecanismos, creando así un circulo vicioso autosostenido:

NO -> ONOO- -> (mecanismos de sobreproduccion prolongada de NO) -> NO

¿Por qué el ONOO- logró en esta ocasión lo que no habia logrado en las ocasiones anteriores? (Hablo como si el ONOO- fuese un villano con malvados propósitos, y no está mal verlo así.) Una posible y plausible respuesta a esta pregunta es la hipotesis de que cada uno de tus episodios de entrenamiento excesivo te encontraba con un nivel de glutation reducido (GSH) mas bajo que el nivel con el que te habia encontrado el episodio anterior. Esto es plausible por dos razones:

- ante todo, porque siendo el GSH justamente el barredor (scavenger) endógeno del NO y el ONOO-, despues de cada episodio de sobreesfuerzo era "usado" (oxidado) para eliminar la cantidad excesiva de estas sustancias que habias producido.

- adicionalmente, porque durante el tiempo en que el nivel de NO estaba alto luego de cada episodio de sobreesfuerzo, ese alto nivel de NO inhibia el paso 4.5 de la ruta de transulfuracion, y por lo tanto la produccion de cisteina y de GSH, como expliqué en el primer post de este hilo.

Si tu organismo, durante el intervalo entre un episodio de sobreesfuerzo y el siguiente, no habia logrado que el nivel de GSH se recuperara al existente antes del episodio anterior, entonces el episodio siguiente te encontraba con un nivel de GSH mas bajo y como consecuencia le tomaba mas tiempo a tu organismo hacer descender los niveles de NO y ONOO- a valores que no produjesen daño. De este modo, en cada episodio subsiguiente el ONOO- llegaba a niveles mas altos y permanecia en esos niveles mas tiempo, hasta que al final el nivel y el tiempo fueron suficientes para que pudiese activar uno o mas de los mecanismos que causan una sobreproduccion prolongada de NO y así hacer que esta sobreproduccion pasase a ser autosostenida.

Una vez que la produccion de NO, y por lo tanto el nivel de NO, quedan autosostenidos en valores altos, el aumento en la produccion de O2- causado por esfuerzos mucho menores que los anteriores, y/o el aumento en la produccion de NO causado por aumentos del nivel de stress mucho menores que los anteriores, son suficientes para generar cantidades de ONOO- que te dejan tirado como antes quedabas solamente en esas "varias ocasiones" subsiguientes a sesiones de entrenamiento muy intenso.

Recien a partir del establecimiento del circulo vicioso autosostenido de sobreproduccion de NO, o sea a partir del comienzo del SFC, la presencia de un alto nivel de ONOO- se convierte en algo permanente, y empieza a existir el riesgo de que, dependiendo de cuan alto es el nivel de ONOO- y de cuanto tiempo se mantiene en esos valores altos, comience a sufrir daño el ADN mitocondrial.

PD: Nótese que hablo de "sobreproduccion" de NO y no de "producción" de NO, porque el NO es esencial para la vida, por ejemplo para mantener dilatados los vasos sanguíneos. Por eso justamente su sobreproduccion causa la hipotensión tan comun en el SFC, y que como tú dices puede ser la explicación del desmayo que tuviste en el último sobreesfuerzo que hiciste y que disparó el SFC.