Naviaux et.al.: CARACTERÍSTICAS METABÓLICAS DEL SFC/EM !!!!!

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Náufrago
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Naviaux et.al.: CARACTERÍSTICAS METABÓLICAS DEL SFC/EM !!!!!

Mensaje por Náufrago » 30 Ago 2016, 07:33


Metabolic features of chronic fatigue syndrome
Authors
Robert K. Naviauxa,b,c,d,1,
Jane C. Naviauxa,e,
Kefeng Lia,b,
A. Taylor Brighta,b,
William A. Alaynicka,b,
Lin Wanga,b,
Asha Baxterf,
Neil Nathanf,2,
Wayne Andersonf, and
Eric Gordonf
aThe Mitochondrial and Metabolic Disease Center, University of California, San Diego School of Medicine, San Diego, CA 92103-8467;
bDepartment of Medicine, University of California, San Diego School of Medicine, San Diego, CA 92103-8467;
cDepartment of Pediatrics, University of California, San Diego School of Medicine, San Diego, CA 92103-8467;
dDepartment of Pathology, University of California, San Diego School of Medicine, San Diego, CA 92103-8467;
eDepartment of Neurosciences, University of California, San Diego School of Medicine, San Diego, CA 92103-8467;
fGordon Medical Associates, Santa Rosa, CA 95403
Edited by Ronald W. Davis, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA, and approved July 13, 2016 (received for review May 11, 2016)

Significance

Chronic fatigue syndrome is a multisystem disease that causes long-term pain and disability. It is difficult to diagnose because of its protean symptoms and the lack of a diagnostic laboratory test. We report that targeted, broad-spectrum metabolomics of plasma not only revealed a characteristic chemical signature but also revealed an unexpected underlying biology. Metabolomics showed that chronic fatigue syndrome is a highly concerted hypometabolic response to environmental stress that traces to mitochondria and was similar to the classically studied developmental state of dauer. This discovery opens a fresh path for the rational development of new therapeutics and identifies metabolomics as a powerful tool to identify the chemical differences that contribute to health and disease.

(..........................)

Conclusions

CFS has a chemical signature that can be identified using targeted plasma metabolomics. Receiver operator characteristic (ROC) curve analysis showed a diagnostic accuracy that exceeded 90%. The pattern and directionality of these changes showed that CFS is a conserved, hypometabolic response to environmental stress similar to dauer (35). Only about 25% of the metabolite disturbances found in each person were needed for the diagnosis of CFS. About 75% of the metabolite abnormalities were unique to the individual and useful in guiding personalized treatment. The study of larger cohorts from diverse geographical areas, and comparison with related medical disorders like depression and posttraumatic stress disorder, will be needed to validate the universality and specificity of these findings. The finding of an objective chemical signature in CFS helps to remove diagnostic uncertainty, will help clinicians monitor individualized responses to treatment, and will facilitate multicenter clinical trials.


http://m.pnas.org/content/early/2016/08 ... 71113.long" onclick="window.open(this.href);return false;

Pido perdón porque éste hilo estaría mejor en el apartado de Estudios/Investigación pero dada la magnitud del acontecimiento creo que merece la máxima exposición posible.

Ya anticipé hace tiempo en el foro algo al respecto. El Dr. Naviaux, experto en mitocondrías y reciente incorporación al equipo del Dr. Ron Davis, ha hecho un estudio analizando los metabolitos en pacientes de SFC. El estudio había levantado mucha expectación y por fin se ha publicado. Los resultados son importantísimos y se ha publicado además en la revista de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América, según dicen, la segunda más citada por todos los campos de la ciencia :clap:

Por lo visto, en el SFC hay una huella bioquímica característica en los metabolitos, la cual permitiría diagnosticar la enfermedad con más de un 90% de precisión, además de explicar el mecanismo de la propia enfermedad.

Básicamente han descubierto que estamos en un estado hipometabólico, una especie de estado de "hibernación", un mecanismo de defensa de nuestro organismo, bien conocido en biología. Este mecanismo se produce para evitar un daño grave ó incluso la muerte, en situaciones de estrés ambiental. Los posibles detonantes de dicho estado, o del SFC, pueden variar (infecciones crónicas, tóxicos, traumas...), pero el resultado es el mismo en todos los pacientes.

Curiosamente, este mecanismo se observa por ejemplo en una especie de nematodos, para sobrevivir ante entornos adversos como cambios bruscos de temperaturas. Sería algo así como cuando enciendes un ordenador en modo seguro, en el cual éste va muy lento y sólo están disponibles las funciones básicas.

Es lo que venía pensando últimamente y el motivo de que haya tanto caos y tanta diferencia aparente entre unos pacientes y otros. La cuestión era encontrar un nexo común  y estos investigadores lo han conseguido.

Dejo aquí enlace al Phoenix Rising del debate sobre dicho estudio, llevan más de 9 páginas sólo hoy e incluye enlaces a artículos de prensa que ya han publicado la noticia:

http://forums.phoenixrising.me/index.ph ... ome.46486/" onclick="window.open(this.href);return false;

La mujer de Ron Davis, participa de vez en cuando en este foro y ha dicho que su marido ha dicho que es la mejor investigación que se ha llevado a cabo nunca en el SFC. Y que ellos están trabajando ahora para replicar los resultados. Que va a suponer una revolución para los pacientes y que piensan acabar con la enfermedad!

Evidentemente y como pasa siempre, no será de un día para otro pero tenemos motivos para estar MUY contentos!! :thumbup: :clap: :V: :V: :clap: :thumbup:

Un saludo!
DONAR al proyecto de Open Medicine Foundation (OMF)
End ME/CFS Project de Ron Davis con PayPal: https://www.paypal.com/cgi-bin/webscr?c ... H3E43LUP4G
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#NoalaGuíaINSS #MaltratoINSStitucional

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Arsaytoma
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Re: Naviaux et.al.: CARACTERÍSTICAS METABÓLICAS DEL SFC/EM !

Mensaje por Arsaytoma » 30 Ago 2016, 08:44


Náufrago escribió:Pido perdón porque éste hilo estaría mejor en el apartado de Estudios/Investigación pero dada la magnitud del acontecimiento creo que merece la máxima exposición posible.
(...)
Evidentemente y como pasa siempre, no será de un día para otro pero tenemos motivos para estar MUY contentos!!
¡Genial! El estudio es interesantísimo, y también lo es el debate que ha generado en el foro de pacientes.

Las conclusiones pueden ser muy útiles para centrar la investigación. Encuentro especialmente significativa la constatación de que los desencadenantes de la enfermedad son muy heterogéneos. Lo importante es que la respuesta metabólica es homogénea, y ahí habría que centrar todos los esfuerzos: cómo revertir ese estado alterado del organismo, independientemente de si se ha llegado a él tras una infección viral, una exposición tóxica, un estrés continuado o una combinación de diversos factores.

Muchas gracias por aportar los enlaces, Náufrago.
Última edición por Arsaytoma el 30 Ago 2016, 12:26, editado 1 vez en total.

CHESCA
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Re: Naviaux et.al.: CARACTERÍSTICAS METABÓLICAS DEL SFC/EM !

Mensaje por CHESCA » 30 Ago 2016, 11:56


Muy interesante!!!!!
Gracias por pensar en todos nosotros.
besos
Chesca

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elipoarch
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Re: Naviaux et.al.: CARACTERÍSTICAS METABÓLICAS DEL SFC/EM !

Mensaje por elipoarch » 30 Ago 2016, 14:02


Muy muy interesante, la verdad. Gracias Náufrago, por estar al quite!

De hecho, venía a colgar este mismo estudio, que me lo han pasado por otra vía. Lo que me ha llamado mucho la atención es que, de 63 procesos metabólicos, los SFC tenemos afectados 20! No es extraña la gran acumulación de síntomas de lo más diversos que tenemos...
VINCIT QUI SE VINCIT (Vence quien se vence a sí mismo)
EX NOTITIA VICTORIA (En el conocimiento reside el triunfo) 12
(tomado prestado de un amiguete... gràcies, Fran)
___________

DONA al Estudio de Biomarcadores para EM/SFC en el Centro de Investigación Médica Aplicada de la Clínica de Navarra:
El EM/SFC como Posible Inmunodeficiencia Adquirida https://helpify.es/comunidades/todo-por ... a-cronica/
ENTRE TODOS PODEMOS!!! :V: :V: :V: :V:

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elipoarch
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Re: Naviaux et.al.: CARACTERÍSTICAS METABÓLICAS DEL SFC/EM !

Mensaje por elipoarch » 30 Ago 2016, 14:24


Sabéis que prefiero copiar parte del estudio aquí, por si luego cambian el enlace y porque así podéis usar el traductor automático más fácilmente, (aunque el estudio original tiene los gráficos y referencias), así que procedo: ;)

[t]Metabolic features of chronic fatigue syndrome[/t]

Significance
Chronic fatigue syndrome is a multisystem disease that causes long-term pain and disability. It is difficult to diagnose because of its protean symptoms and the lack of a diagnostic laboratory test. We report that targeted, broad-spectrum metabolomics of plasma not only revealed a characteristic chemical signature but also revealed an unexpected underlying biology. Metabolomics showed that chronic fatigue syndrome is a highly concerted hypometabolic response to environmental stress that traces to mitochondria and was similar to the classically studied developmental state of dauer. This discovery opens a fresh path for the rational development of new therapeutics and identifies metabolomics as a powerful tool to identify the chemical differences that contribute to health and disease.

Abstract
More than 2 million people in the United States have myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome (ME/CFS). We performed targeted, broad-spectrum metabolomics to gain insights into the biology of CFS. We studied a total of 84 subjects using these methods. Forty-five subjects (n = 22 men and 23 women) met diagnostic criteria for ME/CFS by Institute of Medicine, Canadian, and Fukuda criteria. Thirty-nine subjects (n = 18 men and 21 women) were age- and sex-matched normal controls. Males with CFS were 53 (±2.8) y old (mean ± SEM; range, 21–67 y). Females were 52 (±2.5) y old (range, 20–67 y). The Karnofsky performance scores were 62 (±3.2) for males and 54 (±3.3) for females. We targeted 612 metabolites in plasma from 63 biochemical pathways by hydrophilic interaction liquid chromatography, electrospray ionization, and tandem mass spectrometry in a single-injection method. Patients with CFS showed abnormalities in 20 metabolic pathways. Eighty percent of the diagnostic metabolites were decreased, consistent with a hypometabolic syndrome. Pathway abnormalities included sphingolipid, phospholipid, purine, cholesterol, microbiome, pyrroline-5-carboxylate, riboflavin, branch chain amino acid, peroxisomal, and mitochondrial metabolism. Area under the receiver operator characteristic curve analysis showed diagnostic accuracies of 94% [95% confidence interval (CI), 84–100%] in males using eight metabolites and 96% (95% CI, 86–100%) in females using 13 metabolites. Our data show that despite the heterogeneity of factors leading to CFS, the cellular metabolic response in patients was homogeneous, statistically robust, and chemically similar to the evolutionarily conserved persistence response to environmental stress known as dauer.

Chronic fatigue syndrome (CFS) is a complex, multiorgan system disease for which no single diagnostic test yet exists. The disease is characterized by profound fatigue and disability lasting for at least 6 mo, episodes of cognitive dysfunction, sleep disturbance, autonomic abnormalities, chronic or intermittent pain syndromes, microbiome abnormalities (1), cerebral cytokine dysregulation (2), natural killer cell dysfunction (3), and other symptoms that are made worse by exertion of any kind (4). The Institute of Medicine (IOM) recently published an update of the diagnostic criteria recommended for CFS (4).

Complex diseases like CFS are often difficult and expensive to diagnose. Although individual tests may be affordable and possibly covered by medical insurance, many patients undergo a diagnostic odyssey that results in substantial personal expenditures that can exceed $100,000 over years of searching, absence from the workplace, and significant reductions in quality of life. The societal cost of CFS is estimated to be up to $24 billion annually (4). Health care professionals are also frustrated by the lack of an objective technology that can assist with diagnosis. Attempts to use a small number of biomarkers, whether analytes in blood, cerebrospinal fluid, or a handful of genetic loci, have not yielded diagnostically useful tests for CFS.

Metabolomics has several advantages over genomics for the diagnosis of complex chronic disease and for the growing interest in precision medicine (5). First, fewer than 2,000 metabolites constitute the majority of the parent molecules in the blood that are used for cell-to-cell communication and metabolism, compared with 6 billion bases in the diploid human genome. Second, metabolites reflect the current functional state of the individual. Collective cellular chemistry represents the functional interaction of genes and environment. This is metabolism. In contrast, the genome represents an admixture of ancestral genotypes that were selected for fitness in ancestral environments. The metabolic state of an individual at the time of illness is produced by both current conditions, age, and the aggregate history, timing, and magnitude of exposures to physical and emotional stress, trauma, diet, exercise, infections, and the microbiome recorded as metabolic memory (6, 7). Analysis of metabolites may provide a more technically and bioinformatically tractable, physiologically relevant, chemically comprehensive, and cost-effective method of diagnosis of complex chronic diseases. In addition, because metabolomics provides direct small-molecule information, the results can provide immediately actionable treatment information using readily available small-molecule nutrients, cofactors, and lifestyle interventions. Our results show that CFS has an objectively identifiable chemical signature in both men and women and that targeted metabolomics can be used to uncover biological insights that may prove useful for both diagnosis and personalized treatment.

Demographics
The 84 subjects in this study were recruited from 51 zip codes around the United States and Canada (SI Appendix, Fig. S1). Eighty subjects were from California. All CFS subjects met the 2015 diagnostic criteria published by the IOM (4), the Canadian working group (8), and Fukuda et al. (9). The IOM criteria are listed in Box 1. Although the IOM has suggested the use of the new name, “systemic exertion intolerance disease” (SEID), we will use the term “CFS” to refer to the same disease meeting the above criteria. The average age of men with CFS in this study was 53 (±2.8) (Table 1). The average age of the women with CFS was 52 (±2.5). The average age of onset was 30 (±2.6) y for the men and 33 (±2.3) y for the women. The average duration of illness was 21 (±3.0) y for men and 17 (±2.3) y for women. The Karnofsky quality of life performance score (10) for men was 62 (±3.2) and 54 (±3.3) for women


A Homogeneous Metabolic Response to Heterogeneous Triggers
Although the current study was not designed to examine the role of different triggering events, we collected some basic data. Possible triggering events fell broadly into five groups: biological (viral, bacterial, fungal/mold, and parasitic infections), chemical exposures, physical trauma, psychological trauma, and unknown. The specific biological and chemical exposures and the precise nature of the physical and psychological traumas were diverse, numbering more than a dozen in just this small sample. Several patients had multiple triggers that converged in the same year. Although biological triggers were most common, no single infectious agent or other stressor was statistically more prevalent, and comprehensive testing for biological exposures in the control group was beyond the scope of this study.

Despite the heterogeneity of triggers, the cellular response to these environmental stressors in patients who developed CFS was homogeneous and statistically robust. These data supported the notion that it is the unified cellular response, and not the specific trigger, that lies at the root of the metabolic features of CFS.

Metabolomics Revealed a Chemical Signature of CFS
Multivariate analysis was used to identify the pattern of chemical abnormalities in CFS compared with healthy controls. In the three-dimensional plot of the results (Fig. 1 A and B), we found that both males and females with chronic fatigue had a chemical signature that was distinct from healthy controls. The relative pathway impact and statistical significance were visualized in Fig. 1 C and D. Diagnostic and personalized metabolites are illustrated in Fig. 1E. The nine biochemical pathway disturbances that were common to both males and females with CFS were visualized in a Venn diagram (Fig. 1E). Eleven pathways were represented by metabolite disturbances that showed a degree of sex specificity. The biochemical pathways and metabolites that were altered in CFS were then ranked and tabulated (Tables 2 and 3 and SI Appendix, Figs. S2 A and B and S3 A and B) and visualized by Cytoscape pathway analysis (SI Appendix, Fig. S4 A and B). The dominant finding from the pathway analysis was that sphingolipid abnormalities constituted close to 50% of all of the metabolic disturbances associated with CFS in both males and females. Phospholipid abnormalities constituted 16% of the metabolic disturbances in males and 26% in females (Tables 2 and 3).

Metabolites Correlated with the Clinical Severity of CFS
We next examined how each of the top 25 metabolite abnormalities was related to clinical functional status by Spearman correlation analysis. Each of these metabolites was found to have false discovery rates (FDRs) of less than 10% (SI Appendix, Table S1 A and B). A list of the top 61 metabolites appears in SI Appendix, Table S1 C and D. Twenty-one of the top 25 (84%) discriminating metabolites were low. These findings were consistent with the notion that CFS is a coordinated hypometabolic state.

Sphingolipids and Glycosphingolipids Were Decreased
The largest disturbances in the chemical signature of CFS were produced by widespread decrease in plasma sphingo- and glycosphingolipids (Fig. 1 C and D and Tables 2 and 3). Thirty molecular species of sphingolipids were decreased in males, and 21 were decreased in females. Sphingolipid and glycosphingolipid abnormalities explained 55% of the metabolic impact in males and 44% in females (Tables 2 and 3). Measured glycosphingolipids included glucosyl- (GC), dihexosyl- (DHC), and trihexosyl- (THC) ceramides. In males, over 50% (16/30) of the sphingolipids that were decreased were ceramides, and 47% (14/30) were sphingomyelin species. In females, 86% (18/21) were ceramides and 14% (3/21) were sphingomyelins in females (SI Appendix, Table S1 A–D). In general, females with chronic fatigue retained more sphingomyelin species in the normal range than males. The low sphingolipid profile in CFS appears to be an adaptive response that is opposite to the increased sphingolipids observed in metabolic syndrome (11) and the acute cell danger response (CDR) (7) and ultimately may represent a fundamental response to oppose the spread of persistent viral and intracellular bacterial infections.

Phospholipids Were Decreased
Several plasma phosphatidylcholine (PC) phospholipids were decreased in both males and females with CFS (Tables 2 and 3). In contrast, we found that a very specific molecular species of phospholipid, PC(18:1/22:6), containing the essential omega 3 fatty acid docosahexaenoic acid (DHA, C22:6) and oleic acid (C18:1) was increased. This pattern is opposite to that seen in response to acute infection and the CDR (12) and metabolic syndrome (13).

Purines Were Decreased
Plasma uric acid was decreased in males with CFS (Table 2, Males). Uric acid is the end product of purine metabolism and an important antioxidant molecule (14, 15). Plasma adenosine was decreased in females (Table 3, Females). Plasma adenosine is produced from ATP and ADP released from cell surface ectonucleotidases, and by S-adenosylhomocysteine hydrolase (SAHH), during acute infection, inflammation, or stress (16, 17). The decrease in plasma purines in CFS is consistent with decreased synthesis and/or turnover (flux) of ATP and GTP and decreased reserve capacity caused in part by a generalized decrease in the ability to restore high-energy phosphate stores after exertion.

Aromatic Amino Acid Metabolites from the Microbiome Were Decreased
Plasma 4-hydroxyphenyllactic acid (HPLA) was decreased in males with CFS (Table 2, Males). Plasma phenyllactic acid (PLA) was decreased in females (Table 3, Females). HPLA is a microbiome metabolite of tyrosine. PLA is a microbiome metabolite of phenylalanine. This pattern is also opposite of what is found during acute inflammation and infection (18).

Flavin Adenine Dinucleotide (FAD) Was Decreased
Plasma FAD was decreased in both males and females with CFS (Tables 2 and 3). FAD is synthesized from riboflavin (vitamin B2) and ATP. The gastrointestinal absorption, distribution, and transporter-mediated uptake of FAD are carefully regulated during health and disease (19). FAD is mobilized from tissues, increased in the plasma, and renal secretion is increased under conditions of stress or infection (20). FAD is an important cofactor for fatty acid oxidation and sterol synthesis and is required for activation and oxidation of vitamin B6 (pyridoxine); lipoic acid metabolism (E3 subunit) needed for pyruvate, alpha-ketoglutarate, and branched chain amino acid oxidation; vitamin A activation; 5-methyltetrahydrofolic acid synthesis; niacin and NAD synthesis; and glutathione reduction. Functional deficiency of riboflavin can be produced by dietary and environmental factors (21). Severe riboflavin deficiency can present with a plasma acyl-carnitine pattern similar to multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiency (MADD), also known as glutaric aciduria type II (GAII) (22). GAII-like acyl-carnitine abnormalities did not appear in CFS patients.

Cholesterol and Bile Acid Synthesis Through the Lathosterol Pathway Were Decreased
Plasma lathosterol was decreased in both males and females with CFS (Tables 2 and 3). Total plasma cholesterol, desmosterol, cortisol, and aldosterone were normal in both males and females with CFS. Two pathways are used in mammalian cells to synthesize cholesterol. These are the Kandutsch–Russell (K–R) pathway through lathosterol and the Bloch pathway through desmosterol (23). The K–R pathway is preferred for cholesterol synthesis in the brain, heart, skeletal muscle, and skin, making up as much as 80% of cholesterol synthesis in these tissues under baseline conditions (23). The Bloch pathway is normally used preferentially in certain metabolic stress-response tissues like the gonads, spleen, adrenal glands, kidney, and adipose tissue. Under baseline conditions of health, the liver uses a nearly equal blend of Bloch and K–R pathways. Our data are consistent with increased flux through the desmosterol pathway to maintain normal cellular levels of cholesterol. The desmosterol pathway corresponds to the stress-inducible arm of de novo cholesterol and sterol synthesis.

Plasma chenodeoxycholic acid (CDCA) was decreased in females (Table 3, Females). CDCA is a primary bile acid made from cholesterol. Decreased cholesterol flux can result in decreased substrate for bile acid synthesis needed for normal fat digestion and microbiome signaling (24). The absence of adequate bile acid delivery can lead to a loss in intestinal mucosal integrity and leaky gut via a cascade of events stemming in part from disrupted farnesoid X receptor signaling (25).

Pyrroline-5-Carboxylate and Arginine Were Increased
Pyrroline-5-carboxylic acid (P5C) was increased in both males and females with CFS (Tables 2 and 3). P5C production is a well-studied response to stress in plants (26) and mammals (27, 28). P5C can be produced by the stress-induced oxidation of proline and hydroxyproline from collagen turnover via the enzyme proline oxidase or from glutamate oxidation via P5C synthase (P5CS). P5C is converted to glutamate semialdehyde (GSA) nonenzymatically, then to ornithine under stress conditions. This reaction is catalyzed by what is often considered the reverse reaction of the mitochondrial enzyme, ornithine amino transferase (OAT). Hydroxyproline was increased in females with chronic fatigue (Table 3, Females). Hydroxyproline is converted to proline, then to P5C and GSA, which is then used as the precursor for arginine (Arg) synthesis from ornithine in the epithelium of the small intestine under conditions of decreased calorie or protein intake (28). Another metabolic fate of hydroxyproline is glyoxylate, which can be transaminated in mitochondria to produce glycine and metabolized in peroxisomes to oxalate and peroxide for cell defense and innate and antiviral immunity (29).

Plasma Arg levels were also increased in chronic fatigue males and females. Arg is both a source of urea by arginase in the urea cycle, but more importantly, it is an activator of N-acetylglutamate (NAG) synthesis. NAG is the obligate activator of carbamoyl phosphate synthetase I (CPS-I). CPS-I is required for the introduction of ammonia into the urea cycle via the synthesis of citrulline from ornithine and carbamoylphosphate by ornithine transcarbamoylase (OTC). Citrulline, ornithine, proline, glutamine, and glutamate levels were all normal. Under stress conditions, proline from collagen breakdown is shunted to Arg synthesis to spare nitrogen from other amino acids and limit wasting during periods of decreased calorie and or protein intake. Increased Arg might theoretically be used for nitric oxide (NO) synthesis and contribute to vascular headaches or migraines, however the linkage between Arg and migraine is complex (30), and this use would run counter to the nitrogen sparing use of Arg needed during times of environmental stress. Another metabolic fate of Arg is the NO inhibitor, asymmetric dimethylarginine (ADMA). CFS patients did not have an increase in plasma ADMA. Increased Arg is associated with a decreased risk of infection after operative stress (31) and is used to synthesize the antimicrobial molecule agmatine under conditions of active infection (32).

Branch Chain Amino Acid Metabolic Intermediates Were Decreased
2-Hydoxyisocaproic acid (HICA) is derived from alpha ketoisocaproic acid, the transamination product of leucine. HICA was decreased in both males and females with CFS. This is consistent with decreased gut absorption, increased renal excretion, increased mitochondrial oxidation, or a combination of the three. HICA has antibacterial and antifungal activity (33).

Diagnostic vs. Personalized Metabolic Disturbances
We classified all of the metabolite abnormalities in each patient as either being one of the abnormalities that defined CFS patients as a group (Fig. 1F, Tables 2 and 3, and SI Appendix, Table S1 A–D) or as abnormalities that differed from controls but did not contribute to the CFS diagnosis. CFS patients had an average of 10 (±1.0) metabolite abnormalities that contributed to the CFS diagnosis and 30 (±2.0) metabolites that were abnormal but noncontributory for purposes of CFS diagnosis (Fig. 1F and SI Appendix, Fig. S5). This means that 75% of the chemical abnormalities identified by metabolomic analysis were personalized, and 25% provided diagnostic group information. Our clinical experience suggests that symptom improvements can be achieved more reliably by addressing the personalized abnormalities rather than by assuming a chemical abnormality without actual measurement.

Assessment of Metabolomics as a Diagnostic Test in CFS
After identifying over 60 metabolites that differed between CFS and controls in both males and females (SI Appendix, Table S1 A–D), we set out to find smaller sets of analytes that could be used for diagnosis. Samples of 5–15 of the top 60 metabolites were manually selected to broadly interrogate several of the discriminating biochemical pathways (Tables 2 and 3) in males and females. The performance of each classifier set of metabolites was then tested by area under the receiver operator characteristic (AUROC) curve analysis. We found that the exact specification of metabolites in the classifier was flexible. Using both forward selection and backward elimination methods (34), we found that once a set of 5–15 analytes was found, the addition or removal of one or a few analytes had little effect on the overall quality of the classifier. In males, we found a set of 8 analytes performed well (Fig. 2A). In females, we found a set of 13 analytes performed well (Fig. 2B). We found that even single-analyte classification methods performed surprisingly well in this small sample of 84 subjects (Table 4). However, single biomarkers are biologically implausible as a diagnostic test for complex diseases like CFS and are likely to perform poorly in larger populations. By using classifiers constructed from 5 to 15 metabolites, natural biological variation is more readily accommodated and diagnostic accuracy is more robust. We also performed a principal components analysis (PCA) to identify orthogonal components of the metabolomic signature (SI Appendix, Table S4 A and B and Fig. S7 A and B). However, we have found PCA to be less robust than partial least squares discriminant analysis (PLSDA) and random forest (RF) analysis in identifying diagnostically useful metabolites in independent clinical settings.

Metabolic Similarities Between CFS and Dauer
Many of the pathways and metabolites that were abnormal in CFS are also known to be features of dauer, a well-studied, long-lived survival and persistence state triggered by environmental stress (35, 36) (Table 5). Interestingly, we found that the direction of CFS abnormalities was opposite to metabolic syndrome (37) and opposite to the metabolic response to infection, inflammation, or environmental stress that has been called the CDR (7). For example, cholesterol, phospholipid, sphingolipid, and purine metabolism are all decreased in CFS and dauer but are increased in metabolic syndrome and the stereotyped CDR (Table 5). These facts suggest that CFS is an evolutionarily conserved, genetically regulated, hypometabolic state similar to dauer that permits survival and persistence under conditions of environmental stress but at the cost of severely curtailed function and quality of life.

Discussion

The purpose of this study was to test the utility of targeted metabolomics in the diagnosis of CFS. We found that patients meeting the criteria for CFS recommended by the IOM (4), Canadian working group (8), and Fukuda et al. (9) had objective chemical abnormalities that clearly distinguished them from controls. In addition, pathway analysis revealed that all nine of the pathways disturbed in both men and women with CFS were related to the CDR (7). However, in contrast to an acute CDR, in which plasma sphingolipids and phospholipids are increased, these pathways were decreased, suggesting a postexposure adaptation or mitocellular hormesis (38, 39) in response to pathologically persistent or recurrent cell danger signaling (6, 7).

Hypometabolism, Dauer, and CFS
Our results show that the metabolic features of CFS are consistent with a hypometabolic state. Sphingolipids, glycosphingolipids, phospholipids, purines, microbiome aromatic amino acid and branch chain amino acid metabolites, FAD, and lathosterol were decreased. The decreases in these metabolites correlated with disease severity as measured by Karnofsky scores (SI Appendix, Table S1 A–D). Much research has been done on the hypometabolic phenotype in other biologic systems, including dauer (35), diapause (40), hibernation (41), estivation (42), torpor (43), ischemic preconditioning (44), ER stress (45), the unfolded protein response (46), autophagy (47, 48), and caloric restriction (49). Dauer, which means persistence or long-lived in German, is an example of one well-studied system. The developmental stage of dauer is a hypometabolic state capable of living efficiently by altering a number of basic mitochondrial functions, fuel preferences, behavior, and physical features. Dauer is comprised of an evolutionarily conserved and synergistic suite of metabolic and structural changes that are triggered by exposure to adverse environmental conditions. Entry into dauer confers a survival advantage in harsh conditions (35). When the dauer response is blocked by certain mutations (dauer defectives), animals are short-lived when exposed to environmental stress. These mutations show that the latent ability to enter into a hypometabolic state during times of environmental threat is adaptive, even though it comes at the cost of decreasing the optimal functional capacity. Similar to dauer, CFS appears to represent a hypometabolic survival state that is triggered by environmental stress. The metabolic features of CFS and dauer correspond to the same pathways that characterize the acute CDR and metabolic syndrome (50) but are regulated in the opposite direction. For example, cholesterol, phospholipids, and uric acid are often elevated in the acute CDR and metabolic syndrome, but these metabolites were decreased in CFS patients. A prediction based on these findings is that patients with CFS would be more resistant to the constellation of hypertension, dyslipidemia, central obesity, and insulin resistance that increase all-cause mortality associated with metabolic syndrome (37), but at the cost of significant long-term disability, pain, and suffering.

The Importance of Mitochondria, Redox, and NADPH Metabolism in Chronic Fatigue
All of the metabolic abnormalities that we identified in CFS were either directly regulated by redox or the availability of NADPH. About 60% of NADPH is produced by the pentose phosphate pathway under baseline conditions. The other 40% is produced by the combined flux through five NADP+ dependent enzymes: (i) malic enzyme (ME), (ii) isocitrate dehydrogenase (IDH), (iii) glutamate dehydrogenase (GDH), (iv) nicotinamide nucleotide transhydrogenase (NNT), and (v) methylene tetrahydrofolate dehydrogenase 2-like protein (MTHFD2L). Each of these enzymes has at least one mitochondrial isoform and is known to be up-regulated under conditions of environmental or developmental stress. It has recently been shown that mitochondrial MTHFD2L is responsible for producing 20–40% of cellular NADPH by the oxidation of methylene tetrahydrofolic acid to 10-formyl tetrahydrofolate (51). These data show that folates are important not only in methylation reactions but also in regulating intracellular redox and NADPH levels (SI Appendix, Fig. S6). A number of single nucleotide polymorphisms (SNPs) have been identified in the MTHFD2L gene that correlate with the CDR and interleukin 1β (IL1β) production triggered by smallpox vaccination (52). Mitochondrial pools of NADPH are in continuous communication with NADH levels through the enzyme NNT. Therefore, NADPH acts as a global barometer of cellular fuel status by interrogating both mitochondrial electron (NADH) consumption and the availability of cytoplasmic reducing equivalents as NADPH. When mitochondrial electron transport decreases for any reason, fewer molecules of oxygen are converted to water (H2O) by cytochrome c oxidase. If capillary delivery of oxygen to the cell is unchanged, the concentration of dissolved oxygen rises in the cell like water in a bowl in response to instantaneous decreases in mitochondrial oxygen consumption. This activates scores of enzymes that are kinetically regulated by the availability of dissolved oxygen and can act as oxygen sensors. Some of these include NADPH oxidases like Nox4 (53) that make hydrogen peroxide (H2O2) from the excess diatomic oxygen (O2) to initiate the oxidative shielding response (6). When reduced (NADPH) and total (NADPH plus NADP+) pools are low, sterol, fatty acid, protein, and nucleotide synthesis fall to baseline survival levels. When NADPH levels are higher, metabolism is shifted from persistence to normal cell function and growth, anabolic pathways are stimulated, biomass is created, and carbons and electrons are stored as biopolymers for cell growth and repair in the form of lipids, protein, glycogen, glycans, and nucleic acids.

It is important to emphasize that NADPH is neither the problem nor the solution by itself. It is a messenger and cofactor. NADPH cannot work without the availability of hundreds of carbon skeletons of intermediary metabolism needed to carry out the message—the signal that fuel stores are either replete or limiting and metabolism must be adjusted accordingly. Specifically, NADPH cannot be simply added as a nutritional supplement to produce the tidal change in metabolism needed to shift the dauer state of CFS to normal health. Incremental improvements in NADPH production could theoretically be supported by interventions directed at folate, B12, glycine, and serine pools, and B6 metabolism (SI Appendix, Fig. S6), however the safety and efficacy of these manipulations have not yet been tested in a rigorously designed clinical trial. Ultimately, effective treatments for CFS are likely to be achieved by careful attention to nutrition, metabolism, triggers, stressors, and physical activity as an integrated system, combined with a systems biological understanding of the triggers of the CDR (7) and dauer entry and exit (35).

Conclusions
CFS has a chemical signature that can be identified using targeted plasma metabolomics. Receiver operator characteristic (ROC) curve analysis showed a diagnostic accuracy that exceeded 90%. The pattern and directionality of these changes showed that CFS is a conserved, hypometabolic response to environmental stress similar to dauer (35). Only about 25% of the metabolite disturbances found in each person were needed for the diagnosis of CFS. About 75% of the metabolite abnormalities were unique to the individual and useful in guiding personalized treatment. The study of larger cohorts from diverse geographical areas, and comparison with related medical disorders like depression and posttraumatic stress disorder, will be needed to validate the universality and specificity of these findings. The finding of an objective chemical signature in CFS helps to remove diagnostic uncertainty, will help clinicians monitor individualized responses to treatment, and will facilitate multicenter clinical trials.

Materials and Methods

Patients and Controls
This study was approved the by the University of California, San Diego Institutional Review Board (IRB Project 140072) and conformed to the World Medical Association Declaration of Helsinki: Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects (54). Patients and controls were recruited prospectively over a 1-y period, June 2014–May 2015. Signed informed consent was obtained from all subjects. All CFS patients met the 2015 IOM (4), Canadian (8), and Fukuda (9) diagnostic criteria for CFS. Healthy controls were age- and sex-matched volunteers without CFS. The total number of subjects analyzed in this study was 84. This included 23 females and 22 males with CFS and 18 male and 21 female controls.

Metabolomics
Targeted, broad-spectrum, chemometric analysis of 612 metabolites from 63 biochemical pathways was performed as described (55) with minor modifications. Over 420 metabolites were detectable in all plasma samples. Regular quality control experiments showed metabolite AUC correlations over 0.98 and relative SDs of 9–12% (SI Appendix, Tables S2 and S3). See SI Appendix, SI Methods for details.

Data Analysis
Metabolomic data were log-transformed, scaled by control SDs, and analyzed by multivariate PLSDA, PCA, t test, univariate ANOVA with pairwise comparisons, and post hoc correction for multiple hypothesis testing using Fisher’s least significant difference method in MetaboAnalyst (56), or the FDR method of Benjamini and Hochberg (57). Metabolites with variable importance in projection (VIP) scores determined by PLSDA that were greater than 1.5 were considered significant. Metabolite correlations with Karnofsky performance scores were calculated by Pearson parametric and Spearman nonparametric methods implemented in Stata (Stata/SE12.1, StataCorp), Prism (Prism 6, GraphPad Software), or R. Significant metabolites were grouped into pathways and their VIP scores summed to determine the rank-ordered significance of each biochemical pathway. Sets of 5–15 metabolites were selected manually from the top 60 significant metabolites as candidate diagnostic classifiers using two multivariate methods: RFs (58) and linear support vector machine (SVM) implemented in MetabolAnalyst (56). The diagnostic performance of the selected classifiers was then visualized and quantified by AUROC curve analysis (34). Classifier robustness was estimated by repeated double cross-validation (rdCV) (59) and permutation testing 1,000 times in MetaboAnalyst. Confidence intervals for the ROC curves were calculated by bootstrap resampling. Sensitivity, specificity, accuracy, positive predictive value, negative predictive value, and number of misclassifications (60) were estimated by conventional 2 × 2 contingency table analysis and P values calculated by Fisher’s exact test in Prism.
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Re: Naviaux et.al.: CARACTERÍSTICAS METABÓLICAS DEL SFC/EM !

Mensaje por elipoarch » 30 Ago 2016, 14:27


Otra cosa que me ha llamado la atención:
All CFS patients met the 2015 IOM, Canadian, and Fukuda diagnostic criteria for CFS.
Para evitar especulaciones sobre la elección de enfermos, han tirado por el camino de la rigurosidad: no sólo cumplen los criterios de Fukuda (como todos), sino también los canadienses y los del IOM. :o :o :thumbup: :clap:
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Re: Naviaux et.al.: CARACTERÍSTICAS METABÓLICAS DEL SFC/EM !

Mensaje por EndSFC » 30 Ago 2016, 17:56


Hola NAÚFRAGO,

Muchas gracias por mostrar el estudio. ¡Lo he disfrutado mucho! Quisiera comentar varias cosas tras haberlo leído cuidadosamente:

La muestra es pequeña, y la media de severidad no es muy grave (sobre el 50% de funcionalidad, groso modo, según la escala utilizada). Sin embargo, la elección de pacientes como apunta Eli es muy acertada al cumplir incluso con los últimos criterios del I.O.M., y además los resultados por sí mismos son la reproducción de centenares de estudios previos, de manera directa o indirecta.

En este estudio no hay "mucho nuevo", me temo (es más un ejercicio confirmatorio, lo que es incluso más importante). Me refiero a que ya anteriormente se ha hallado la combinación de varias moléculas como predictoras con alta sensibilidad para el diagnóstico de la EM/SFC. P. ej. la Dra. Myhill halló en 3 estudios mejores resultados combinando 5-6 compuestos que tenían que ver con la función mitocondrial (con sensibilidades mayores que el 90%, que es lo que se ha encontrado aquí). En la misma línea, creo era el último estudio de la Dra. Klimas (escribo de memoria), encontró cómo varias citocinas arrojaban resultados similares. . De nuevo y de la misma manera, el equipo del Dr. K. De Meirleir publicó hace poco resultados genéticos que hallaron de entre casi 700.000 SNPs analizados, 12 SNPs (polimorfismos de 1 único nucleótido) únicos en la EM/SFC, en zonas de transcripción genética, de los 407 en total que hallaron propios de la EM/SFC con una P<3.3 × 10−5, esto es, con una probabilidad distintiva altísima (éste sí lo tengo a mano).

Ojalá este estudio tenga más repercusión, y sea reproducido, pues es obvio que es ésta la manera en la que se dará con el diagnóstico, pero soy algo escéptico, pues ni este procedimiento es nuevo (la unión de varios parámetros para el diagnóstico), ni el número de participantes es elevado, ni parece rentable a priori, como no lo han sido los anteriores.

En cualquier caso, me fascina que todas las piezas sigan encajando. Los que estudiamos en su día a fondo el tratamiento propuesto por la Dra. Yasko para el autismo, y su aplicación por Richard A. Van Konynenburg a la EM/SFC, conocemos muchos de los parámetros y vías metabólicas encontradas alteradas aquí, ya que sus tratamientos propuestos se basaban en las anomalías metabólicas de cada paciente. En general hallan un estado hipometabólico “defensivo” ante un estrés celular perpetuado. Bien, ambos conceptos son bien conocidos (la propia Myhill o el Dr. Cheney por ejemplo explicaban hace años cómo la fisiopatología de la EM/SFC era inducida por el organismo, en parte, como mecanismo de defensa).

De manera concreta, estos hallazgos constatan anomalías metabólicas y bioquímicas ya conocidas: estrés oxidativo (alteración redox), daño mitocondrial, catabolismo, alteración del ciclo de metilación y de la formación de purinas/pirimidas, entre otros, como la afectación del metabolismo lipídico (quizás esto sea lo más novedoso, y del mismo modo encaja con lo ya conocido).

¿Pero qué ocurre con las causas? Bien, aunque explican que éste no es el objetivo del estudio, en la descripción de cada parámetro desglosan las posibles razones para cada alteración, entre las que, además de lo que he mentado anteriormente, destacan:
(…)ultimately may represent a fundamental response to oppose the spread of persistent viral and intracellular bacterial infections. (…)This pattern is also opposite of what is found during acute inflammation and infection (…) Plasma FAD was decreased in both males and females with CFS (...)FAD is mobilized from tissues, increased in the plasma, and renal secretion is increased under conditions of stress or infection (…) Hydroxyproline was increased(...)Another metabolic fate of hydroxyproline is glyoxylate, which can be transaminated in mitochondria to produce glycine and metabolized in peroxisomes to oxalate and peroxide for cell defense and innate and antiviral immunity (…) Arg levels were also increased in chronic fatigue(...)Increased Arg is associated with a decreased risk of infection after operative stress and is used to synthesize the antimicrobial molecule agmatine under conditions of active infection (…) HICA was decreased in both males and females with CFS.(..)HICA has antibacterial and antifungal activity.(…)
En resumen, estos hallazgos metabólicos son propios de infecciones crónicas intracelulares, virales o bacterianas. Además parece haber signos de infección e inflamación activa y crónica así como falta de ciertas sustancias antimicrobiales naturales.

En definitiva, es igual si se realizan estudios inmunológicos, genéticos, bioquímicos o metabólicos. Todos llegan a la misma conclusión: que la patogenia de la EM/SFC, en la que coinciden la gran mayoría de estudios, cuadra con una etiología variada que lleva a un estado crónico inflamatorio y de activación inmune e inmunosupresión cronificadas, de probable naturaleza infecciosa intracelular, vírica o bacteriana.

Humildemente creo que lo más relevante de este fantástico estudio, es el anterior párrafo, pese a no ser su principal objetivo.

Saludos y a seguir luchando, que ya estamos en una fase imparable de consolidación, que indefectiblemente nos reportará beneficios a medio plazo en muchos ámbitos, ¡y ahí hemos de estar al pie del cañón, para contarlo y vivirlo! :V: .

Sergio
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Re: Naviaux et.al.: CARACTERÍSTICAS METABÓLICAS DEL SFC/EM !

Mensaje por Náufrago » 30 Ago 2016, 18:27


EndSFC escribió:
Ojalá este estudio tenga más repercusión, y sea reproducido, pues es obvio que es ésta la manera en la que se dará con el diagnóstico, pero soy algo escéptico, pues ni este procedimiento es nuevo (la unión de varios parámetros para el diagnóstico), ni el número de participantes es elevado, ni parece rentable a priori, como no lo han sido los anteriores.
Sergio
De momento parece que se han hecho eco del estudio distintos medios de comunicación y desde el Open Medicine Foundation, el Dr. Davis ya está trabajando en su reproducción. Si bien, como dices, pueda ser un estudio que viene a confirmar hallazgos previos, creo que lo hace con bastante rotundidad y profesionalidad. A mí me ilusionan las palabras de Ron Davis, que está inmerso en su estudio de los pacientes severos y para quien este estudio representa un punto de inflexión muy importante. Quiero pensar que estamos ante algo grande! No me pinches mi burbujita jaja :lol:

Tal vez la principal diferencia estriba en que estos investigadores no viven de la práctica clínica y su principal interés es buscar la cura, por la implicación personal del Dr. Davis con su hijo. Eso, unido a sus currículums, la tecnología de la que disponen y estando la universidad de Stanford por medio, espero marque la diferencia.

Un saludo
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Re: Naviaux et.al.: CARACTERÍSTICAS METABÓLICAS DEL SFC/EM !

Mensaje por EndSFC » 30 Ago 2016, 19:08


Lejos de mi ánimo está el pinchar tu burbujita de esperanza, ¡sino el meterle más aire desde otro ángulo! :)

La bioquímica, el metabolismo y la patofisiología de la EM/SFC se conocen bien, y es estupendo que se confirmen ciertos hallazgos y se hagan otros nuevos, como consigue este estudio. En cuanto a unificar medición de parámetros en sangre para encontrar una herramienta diagnóstica, esto ya se ha publicado en varias ocasiones, y desde luego es genial que se muestre aquí, que de nuevo puede realizarse midiéndose diferentes parámetros. Si es que siempre traslado mi duda de por qué no se confirma lo que ya se sabe, y es justo lo que hacen aquí… ¡Es estupendo!

Soy escéptico sólo en cuanto al diagnóstico, pues si no lo hacen es porque no quieren. La MAYORÍA de enfermedades se diagnostican con criterios diagnósticos que incluyen síntomas y un conjunto de biomarcadores posibles (por ejemplo el lupus o la esclerodermia). Para la EM/SFC tenemos ya la revisión sistemática del I.O.M., con su criterio diagnóstico. Más nivel de evidencia no existe. Así que, si no se diagnostica la EM/SFC es porque no interesa—no se me ocurre otra razón.

No obstante, al final siempre hay un punto de inflexión, que no tiene por qué ser el mejor estudio, o el hallazgo de algo nuevo, sino quizás “la gota” que colma el vaso, o justo una publicación que “cae” en el lugar/tiempo apropiado… Así que ojalá sea éste el caso.

A mí este estudio me da más esperanzas en relación a los tratamientos, pese a no ser su objetivo, como he explicado antes. Y creo que es una fantástica noticia que de forma indirecta, analizando las alteraciones metabólicas de posible aplicación diagnóstica, además, verifiquen que estas anomalías son compatibles con la etiopatogenia de la enfermedad

Ojalá confirmen estos resultados como explicas con pacientes más enfermos...Mantén bien viva esa burbujita, que de hecho hay muchos motivos para ello.

Un abrazo,
Sergio
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Re: Naviaux et.al.: CARACTERÍSTICAS METABÓLICAS DEL SFC/EM !

Mensaje por Náufrago » 30 Ago 2016, 19:26


Falta un emoticono de corazón, así que pongo estos: :oops: :P :thumbup: :angel: :V:
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Re: Naviaux et.al.: CARACTERÍSTICAS METABÓLICAS DEL SFC/EM !

Mensaje por lotto1 » 30 Ago 2016, 20:38


Y yo que lo iba a colgar porque me ha encantado en la primera lectura ligera....

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Re: Naviaux et.al.: CARACTERÍSTICAS METABÓLICAS DEL SFC/EM !

Mensaje por elipoarch » 30 Ago 2016, 20:44


Gracias Sergio, por tu análisis!

Añado aquí una serie de preguntas y respuestas del Dr. Naviaux respecto a su estudio, por si aporta algo nuevo:

Q and A for the publication, “Metabolic Features of Chronic Fatigue Syndrome” by Naviaux RK, et al ( Please also see Dr. Robert Naviaux's website for more information http://naviauxlab.ucsd.edu/" onclick="window.open(this.href);return false;)

Q and A with Dr Naviaux expanding some key aspects of the Metabolomics study:

Q1. Some people still argue that CFS is not a real illness but all in the mind. Does your
discovery of a chemical signature help shatter this myth?


Yes. The chemical signature that we discovered is evidence that CFS is an objective metabolic disorder that affects mitochondrial energy metabolism, immune function, GI function, the microbiome, the autonomic nervous system, neuroendocrine, and other brain functions. These 7 systems are all connected in a network that is in constant communication. While it is true that you cannot change one of these 7 systems without producing compensatory changes in the others, it is the language of chemistry and metabolism that interconnects them all.

Q2. How does chronic fatigue syndrome fit in with other kinds of hypometabolic states or syndromes?

All animals have ways of responding to changes in environmental conditions that threaten survival. We discovered that there is a remarkable uniformity to this cellular response, regardless of the many triggers that can produce it. We have used the term, the cell danger response (CDR) to describe the chemical features that underlie this response. Historical changes in the seasonal availability of calories, microbial pathogens, water stress, and other environmental stresses have ensured that we all have inherited hundreds to thousands of genes that our ancestors used to survive all of these conditions.

The body responds differently to the absence of resources (eg, caloric restriction or famine) than to the presence of pathogens and toxins. We can classify two responses: a single-step response to the absence of resources, and a two-step process in response to the presence of a threat. Both responses are completed by a return to normal metabolism and function. When resources are severely curtailed or absent, the full CDR is bypassed, and the flow of nutrients through metabolism is decreased to conserve limited resources in an effort to “outlive” the famine. This is often called a caloric restriction response.

On the other hand, when the cell is faced with an active viral, bacterial, or fungal attack, or certain kinds of parasitic infection, severe physical trauma, or even chronic psychological trauma (which produces a similar chemical change in metabolism), this activates the two-step response. The first step is to acutely activate the CDR. Innate immunity and inflammation are regulated by the metabolic features of the CDR. Activation of the CDR sets in motion a powerful sequence of reactions that are tightly choreographed to fight the threat. These are tailored to defend the cell against either intracellular or extracellular pathogens, kill and dismantle the pathogen, circumscribe and repair the damage, remember the encounter by metabolic and immunologic memory, shut down the CDR, and to heal.

In most cases, this strategy is effective and normal metabolism is restored after a few days or weeks of illness, and recovery is complete after a few weeks or months. For example, only a small percent of people who are acutely infected with Epstein-Barr virus (EBV) or human herpes virus 6 (HHV6), or Lyme disease go on to develop chronic symptoms. If the CDR remains chronically active, many kinds of chronic complex disease can occur. In the case of CFS, when the CDR gets stuck, or is unable to overcome a danger, a second step kicks in that involves a kind of siege metabolism that further diverts resources away from mitochondria and sequesters or jettisons key metabolites and cofactors to make them unavailable to an invading pathogen, or acts to sequester toxins to limit systemic exposure. This has the effect of further consolidating the hypometabolic state. When the hypometabolic response to threat persists for more than 6 months, it can cause CFS and lead to chronic pain and disability. Metabolomics now gives us a way to characterize this response objectively, and a way to follow the chemical response to new treatments in systematic clinical trials.

Q3. You talk about the chemical signature being similar to a state of hibernation. What
sort of animals exhibit a similar signature in hibernation?


I wouldn’t use the term hibernation to describe chronic fatigue syndrome. Humans do not hibernate. Hibernation is just one of a handful of hypometabolic states that has been studied in different animals. There are many others that go by names like dauer, diapause, torpor, estivation, caloric restriction, etc. Many environmental stresses will trigger hypometabolism in humans. In our experience, the metabolic signature of dauer is more similar to CFS than some of the other hypometabolic states that have been studied.
One of the main points of our metabolomics study of CFS was to give other scientists a new tool to analyze all of these hypometabolic states, developmental stages, and syndromes so that the similarities and differences can be objectively studied, and rational new therapies developed.

Q4. Are men and women really that different in CFS?

Yes. About 40-50% of all the metabolites that we measure in our method have a different normal concentration in males and females. This is not all related to testosterone and estrogen. Literally hundreds of metabolites are tuned to different concentrations in men and women. At the pathway level, we found that men and women shared 9 (45%) of the 20 biochemical pathways that were disturbed in CFS patients. Eleven pathways (55%) were more prominent in males or females. We find that to do metabolomics properly, you need to have an adequate number of age- and sex-matched controls. If healthy males and females are lumped together as controls, the power to see metabolic differences in CFS and many other diseases is much decreased.

Likewise, the metabolism of a 25-year old male is different from a 35-year old male, and categorically different from a 25-year old female. In each decade of life there are many metabolic changes that occur as part of normal development and aging. When proper age- and sex-matched controls are used, metabolomics is one of the most powerful new tools available to physicians and scientists to study chronic complex disease.

Q5. How do the metabolic changes you identified in CFS relate to the recent interest in epigenetics and methylation pathways?
All the covalent chemical modifications of DNA and histones that regulate gene expression are the result of metabolic changes controlled by mitochondria. For example, all DNA and histone methylation depends on the availability of SAdenosylmethionine (SAMe). Phosphorylation reactions depend on the availability of ATP. Acetylation depends on the availability of Acetyl-CoA. Demethylation depends on the availability of oxygen and alpha-ketoglutarate. Other demethylation reactions require the availability of FAD+ and generate peroxide. Deacetylation depends critically on the availability of NAD+. DNA ADP-ribosylation also depends on the availability of NAD+.

The master fuel regulator AMP kinase (AMPK) activity depends on the build-up of AMP or the de novo purine biosynthesis intermediate AICAR (aminoimidazole carboxamide ribotide). mTOR is another key barometer of cellular fuel status. mTOR activity requires the availability of leucine. All of these metabolites that regulate epigenetics and gene expression are controlled primarily by mitochondrial metabolism. This makes sense because all cellular activities must be responsive to local resource availability and remain flexible to respond to potential threats that alter cellular health, and mitochondria are the prime monitors and regulators of cellular metabolism.

With regard to cytoplasmic methylation reactions that involve folate and B12 metabolism, mitochondria also play a key role by regulating the release of formate, the balance of NADPH to NADP+, NADH to NAD+, FADH2 to FAD+, propionyl-CoA to succinyl-CoA, and glycine to serine. Ultimately, all of these mitochondrial reactions influence the tide of substrates available for methionine, cysteine, glutathione, and taurine metabolism. The ebb and flow of these metabolites determines the balance between cell survival and death, controlling epigenetic modifications and gene expression. These reactions are illustrated in supplemental online Figure S6 of our paper.

Q6. How might your results help with treatment of CFS?
This first paper was not focused on treatment. However, metabolomics reveals a new window into the underlying biology of CFS that makes us very hopeful that effective treatments will be developed soon and tested in well-controlled clinical trials. Metabolomics will be an important component of any clinical trial of new treatments for CFS. It will also play an important role in analyzing the similarities and differences of classical laboratory models of hypometabolic states like dauer.
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Re: Naviaux et.al.: CARACTERÍSTICAS METABÓLICAS DEL SFC/EM !

Mensaje por coco » 30 Ago 2016, 21:16


¿Se habla algo sobre hacer accesibles los test a los enfermos?

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Re: Naviaux et.al.: CARACTERÍSTICAS METABÓLICAS DEL SFC/EM !

Mensaje por Náufrago » 30 Ago 2016, 22:02


coco escribió:¿Se habla algo sobre hacer accesibles los test a los enfermos?
Coco, recuerdo haberle leído a Ron Davis decir que su idea es ofrecer de forma transparente e inmediata todo lo que descubran para que otros médicos y pacientes de todo el mundo puedan beneficiarse de ello. Y lo mismo en cuanto al desarrollo de los kits necesarios para diagnóstico. Aún es pronto y necesitarán dinero seguramente para mantener el gran trabajo que están llevando a cabo. Pero sus intenciones son honestas, cosa poco habitual como todos sabemos.

También respecto al kit para análisis que sería necesario, un forero del Phoenix Rising comentaba que no debería ser muy complicado hacerlo y empezar a utilizarlo. Yo personalmente no tengo conocimiento para opinar pero el hecho de que sean anomalías halladas en sangre creo que facilita el asunto.

Un saludo
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Re: Naviaux et.al.: CARACTERÍSTICAS METABÓLICAS DEL SFC/EM !

Mensaje por coco » 31 Ago 2016, 00:56


Gracias. Ya contaréis. ;)

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Re: Naviaux et.al.: CARACTERÍSTICAS METABÓLICAS DEL SFC/EM !

Mensaje por Náufrago » 31 Ago 2016, 02:39


Unas palabras del Dr. Ron Davis respecto a este estudio:

From Dr. Ron Davis:
"The publication, “Metabolic Features of Chronic Fatigue Syndrome” by Naviaux RK, et al. is a landmark in ME/CFS research. It is the most important and groundbreaking study of ME/CFS to date.

Extending recent indications of metabolic alterations in ME/CFS, this study provides the first comprehensive, quantitative demonstration of the metabolomic deficiencies that characterize the disease. They define a clear metabolic ‘signature’ that accurately distinguishes patients from healthy individuals.

This signature was consistent even among patients with different symptoms or disease-initiating events. These findings are exciting for both patients and researchers. Not only do they substantiate the biological reality of this stigmatized disease, but they also point to the most promising ME/CFS biomarker candidate the field has seen. An ME/CFS biomarker – long awaited by scientists – would allow the precise and objective diagnostics that have never been possible for this disease. In addition, it would accelerate the search for treatments.

Dr. Naviaux’s study suggests that both of these endeavors could be designed in a way that will benefit all patients, regardless of their symptoms and initiating events (which are not always known).
In addition to a common metabolomic response, patients show a variety of individual responses. These individual responses may contribute to the symptomatic differences, and may be caused in part by genetic differences. Similarly, effectively treating ME/CFS might require two components: a common treatment for all patients and a personalized treatment. Interestingly, this might explain the plethora of treatments that have helped individual patients but only rarely work on other patients.

Another important finding from this study is that the metabolomic response observed in ME/CFS is opposite to the pattern seen in acute infection and metabolic syndrome. This result supports the controversial idea that while infection is often the initiating event for ME/CFS, it does not contribute to the ongoing illness. What is important to note is that in the absence of evidence of an active infection, it is plausible that the long-term antimicrobial treatments often used for ME/CFS patients are doing more harm than good.

This breakthrough study thus presents several new findings of great importance to the ME/CFS patient, medical, and research communities – and perhaps most importantly, to the search for treatments. For these findings to have an impact on patient care, further investigation and validation via independent studies are crucial. Because of this, the Open Medicine Foundation has funded the next study of a larger patient cohort, in which Dr. Naviaux will validate the ME/CFS metabolomic signature in a larger, geographically diverse sample, and I will explore the role of genetics in the individual responses. These studies are already underway. We appointed Dr. Naviaux to the Scientific Advisory Board of OMF earlier this year, and we are grateful for his expertise in helping to unravel the metabolic mysteries of this debilitating disease.

We are finally on the right path to understanding ME/CFS. We and many of our collaborators are working hard to translate this new understanding into general and personalized treatments. "

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Traducción con mi amigo Google:

"La publicación, "Características metabólicas del síndrome de fatiga crónica" por Naviaux RK, et al. es un hito en la investigación EM / SFC. Es el estudio más importante e innovador de EM / SFC hasta la fecha.

La extensión de los recientes indicios de alteraciones metabólicas en EM / SFC, este estudio proporciona la primera demostración completa, cuantitativa de las deficiencias de metabolómica que caracterizan la enfermedad. Definen una clara "firma" metabólica que distingue con precisión los pacientes de individuos sanos.

Esta firma fue consistente incluso entre pacientes con diferentes síntomas o eventos de iniciación de la enfermedad. Estos resultados son una excelente noticia para los pacientes y los investigadores. No sólo corroboran la realidad biológica de esta enfermedad estigmatizada, sino que también apuntan a los más prometedores biomarcadores de EM/SFC que el campo ha visto. Un biomarcador de EM / SFC - tan esperado por los científicos - permitiría diagnósticos precisos y objetivos que nunca han sido posibles para esta enfermedad. Además, aceleraría la búsqueda de tratamientos.

El estudio del Dr. Naviaux sugiere que ambos esfuerzos podrían diseñarse de una manera que beneficie a todos los pacientes, independientemente de sus síntomas y sucesos iniciadores (que no siempre se conocen).
Además de una respuesta metabolomica común, los pacientes muestran una variedad de respuestas individuales. Estas respuestas individuales pueden contribuir a las diferencias sintomáticas, y puede ser causada en parte por las diferencias genéticas. Del mismo modo, el tratamiento eficaz de EM / SFC podría requerir dos componentes: un tratamiento común para todos los pacientes y un tratamiento personalizado. Curiosamente, esto podría explicar la gran cantidad de tratamientos que han ayudado a los pacientes individuales, pero en raras ocasiones han funcionado a otros pacientes.

Otro hallazgo importante de este estudio es que la respuesta metabólica observada en EM/SFC es opuesta al patrón visto en la infección aguda y el síndrome metabólico. Este resultado apoya la controvertida idea de que mientras que la infección es a menudo el evento inicial de EM / SFC, no contribuye a la enfermedad en curso. Lo importante a destacar es que en ausencia de evidencia de una infección activa, es plausible que los tratamientos antimicrobianos a largo plazo a menudo utilizados para pacientes de EM / SFC estén haciendo más daño que bien.

Por tanto, este estudio presenta varios nuevos descubrimientos de gran importancia para los pacientes con EM / SFC, y las comunidades de investigación médica - y quizás lo más importante, a la búsqueda de tratamientos. Para que estos resultados tengan un impacto en la atención al paciente, investigación adicional y validación a través de estudios independientes son cruciales. Debido a esto, la Open Medicine Foundation ha financiado el siguiente estudio de una cohorte de pacientes, en el que el Dr. Naviaux validará la firma metabolómica del EM / SFC en una muestra más amplia, diversificada geográficamente, y voy a explorar el papel de la genética en el respuestas individuales. Estos estudios ya están en marcha. Nombramos al Dr. Naviaux al Consejo Asesor Científico de la OMF a principios de este año, y estamos agradecidos por su experiencia en ayudar a desentrañar los misterios metabólicos de esta enfermedad debilitante.

Por fin estamos en el camino correcto para la comprensión de la EM / SFC. Nosotros y muchos de nuestros colaboradores estamos trabajando duro para traducir esta nueva comprensión en tratamientos generales y personalizados."
DONAR al proyecto de Open Medicine Foundation (OMF)
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Re: Naviaux et.al.: CARACTERÍSTICAS METABÓLICAS DEL SFC/EM !

Mensaje por veronique » 31 Ago 2016, 02:59


Gracias por el estudio y los distintos analisis, muy interesante!
Personalmente tengo todas mis fichas puestas en Ron Davis y equipo. :V:

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Re: Naviaux et.al.: CARACTERÍSTICAS METABÓLICAS DEL SFC/EM !

Mensaje por Náufrago » 31 Ago 2016, 03:26


veronique escribió:Gracias por el estudio y los distintos analisis, muy interesante!
Personalmente tengo todas mis fichas puestas en Ron Davis y equipo. :V:
Ya somos dos :P
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Re: Naviaux et.al.: CARACTERÍSTICAS METABÓLICAS DEL SFC/EM !

Mensaje por Náufrago » 31 Ago 2016, 04:56


Traducción de la entrevista al Dr. Naviaux que ha puesto Eli:

Preguntas y Respuestas con el Dr. Naviaux ampliando algunos aspectos clave del estudio Metabolómico:

P1. Algunas personas todavía sostienen que el SFC no es una enfermedad real, sino que todo está en la mente. Tu descubrimiento de una firma química ayuda a destrozar este mito?

Sí. La firma química que hemos descubierto evidencia que el SFC es un trastorno metabólico objetivo que afecta el metabolismo mitocondrial de energía, la función inmune, la función gastrointestinal, el microbioma, el sistema nervioso autónomo, neuroendocrino, y otras funciones cerebrales. Estos 7 sistemas están todos conectados en una red que está en comunicación constante. Si bien es cierto que no se puede cambiar uno de estos 7 sistemas sin producir cambios compensatorios en los otros, es el lenguaje de la química y el metabolismo que interconecta todos ellos.

P2. ¿Cómo encaja el síndrome de fatiga crónica con otros tipos de estados hipometabólicos o síndromes?

Todos los animales tienen formas de responder a los cambios en las condiciones ambientales que amenazan la supervivencia. Hemos descubierto que hay una notable uniformidad a esta respuesta celular, independientemente de los muchos factores desencadenantes que pueden producir la misma. Hemos utilizado el término, la respuesta de daño celular (CDR) para describir las características químicas que subyacen a esta respuesta. Los cambios históricos en la disponibilidad estacional de calorías, agentes patógenos, estrés hídrico, y otras tensiones ambientales se han asegurado de que todos hayamos heredado de cientos a miles de genes que nuestros antepasados utilizaban para sobrevivir a estas condiciones.

El cuerpo responde de manera diferente a la ausencia de recursos (por ejemplo, la restricción calórica o hambre) que a la presencia de patógenos y toxinas. Podemos clasificar dos respuestas: una respuesta de un solo paso a la ausencia de recursos, y un proceso de dos etapas en respuesta a la presencia de una amenaza. Ambas respuestas son completadas por un retorno al normal funcionamiento y metabolismo. Cuando los recursos son severamente restringidos o ausentes, todo el CDR se pasa por alto, y el flujo de nutrientes a través del metabolismo se reduce a conservar los recursos limitados en un esfuerzo por "sobrevivir" la hambruna. Esto a menudo se llama una respuesta restricción calórica.

Por otra parte, cuando la célula se enfrenta a una activa viral, bacteriana, o el ataque de hongos, o ciertos tipos de infecciones parasitarias, trauma físico grave o trauma psicológico incluso crónico (que produce un cambio químico similar en el metabolismo), esto activa la respuesta de dos etapas. El primer paso es activar de forma aguda el CDR. La inmunidad innata y la inflamación están reguladas por las características metabólicas del CDR. La activación del CDR pone en marcha una potente secuencia de reacciones que están estrechamente coreografías para combatir la amenaza. Estos están diseñados para defender a la célula contra patógenos intracelulares o extracelulares o bien, matar y desmantelar el patógeno, circunscribir y reparar el daño, recordar el encuentro por memoria metabólica e inmunológica, apagar el CDR, y sanar.

En la mayoría de los casos, esta estrategia es eficaz y el metabolismo normal se restaura después de unos pocos días o semanas de la enfermedad, y la recuperación es completa al cabo de unas pocas semanas o meses. Por ejemplo, sólo un pequeño porcentaje de personas que están infectadas de forma aguda por el virus de Epstein-Barr (VEB) o el virus del herpes humano 6 (HHV6), o enfermedad de Lyme llegan a desarrollar síntomas crónicos. Si el CDR permanece crónicamente activado, se pueden producir muchos tipos de enfermedades crónicas complejas. En el caso del síndrome de fatiga crónica, cuando el CDR se queda atascado, o es incapaz de superar un peligro, un segundo paso se produce que implica un tipo de metabolismo de asedio que desvía más recursos de las mitocondrias y secuestra o desecha metabolitos y cofactores clave para que no estén disponibles a un patógeno invasor, o actos que secuestran toxinas para limitar la exposición sistémica. Esto tiene el efecto de consolidar aún más el estado hipometabólico. Cuando la respuesta hipometabólica a la amenaza persiste durante más de 6 meses, puede causar síndrome de fatiga crónica y conducir a dolor crónico y discapacidad. La metabolómica ahora nos da una manera de caracterizar esta respuesta objetiva, y una manera de seguir la respuesta química a nuevos tratamientos en ensayos clínicos sistemáticos.

P3. Se habla de que la firma química es similar a un estado de hibernación. Qué tipo de animales exhiben una firma similar en hibernación?

Yo no usaría el término de hibernación para describir el síndrome de fatiga crónica. Los seres humanos no hibernan. La hibernación es sólo uno de un puñado de estados hipometabólicos que se ha estudiado en diferentes animales. Hay muchos otros que van por nombres como Dauer, diapausa, letargo, estivación, la restricción calórica, etc. Muchas tensiones ambientales activarán hipometabolismo en los seres humanos. En nuestra experiencia, la firma metabólica de Dauer es más similar al SFC que algunos de los otros estados hipometabólicas que se han estudiado.
Uno de los puntos principales de nuestro estudio metabolómico del SFC fue dar a otros científicos una nueva herramienta para analizar todos estos estados hipometabólicos, etapas de desarrollo, y los síndromes de modo que las similitudes y diferencias se puedan estudiar de manera objetiva, y nuevas terapias racionales se desarrollen.

P4. Son hombres y mujeres realmente tan diferentes en el SFC?

Sí. Acerca del 40-50% de todos los metabolitos que medimos en nuestro método tienen una concentración normal diferente en hombres y mujeres. Esto no es todo relacionado con la testosterona y el estrógeno. Literalmente cientos de metabolitos están sintonizados a diferentes concentraciones en hombres y mujeres. A nivel de la vía, se encontró que los hombres y las mujeres compartieron 9 (45%) de las 20 rutas bioquímicas que fueron perturbadas en pacientes con SFC. Once vías (55%) fueron más prominentes en los machos o hembras. Nos encontramos con que para hacer metabolómica correctamente, es necesario tener un número adecuado de controles por edad y sexo similares. Si hombres y mujeres sanos se agrupan como controles, el poder de ver las diferencias metabólicas en el SFC y muchas otras enfermedades es muy disminuida.

Del mismo modo, el metabolismo de un varón de 25 años es diferente de un varón de 35 años, y categóricamente diferente de una mujer de 25 años. En cada década de la vida hay muchos cambios metabólicos que se producen como parte del desarrollo normal y el envejecimiento. Cuando se utilizan la edad adecuada y controles emparejados por sexo, la metabolómica es una de las herramientas más poderosas nuevas disponibles para los médicos y científicos para estudiar la enfermedad crónica compleja.

P5. ¿De qué manera los cambios metabólicos que ha identificado en el SFC se relacionan con el reciente interés en la epigenética y las vías de metilación?

Todas las modificaciones químicas covalentes de ADN y las histonas que regulan la expresión génica son el resultado de cambios metabólicos controlados por las mitocondrias. Por ejemplo, todo el ADN y las histonas metilación dependen de la disponibilidad de SAdenosylmethionine (SAMe). Las reacciones de fosforilación dependen de la disponibilidad de ATP. La acetilación depende de la disponibilidad de acetil-CoA. La desmetilación depende de la disponibilidad de oxígeno y alfa-cetoglutarato. Otras reacciones de desmetilación requieren la disponibilidad de FAD + y generan peróxido. La desacetilación depende fundamentalmente de la disponibilidad de NAD +. ADN ADP-ribosilación también depende de la disponibilidad de NAD +.

El regulador de combustible principal AMP quinasa actividad (AMPK) depende de la acumulación de AMP o de la AICAR intermedio de novo de purina biosíntesis (aminoimidazol carboxamida ribótido). mTOR es otro indicador clave de la condición de combustible celular. la actividad de mTOR requiere la disponibilidad de leucina. Todos estos metabolitos que regulan la expresión genética y epigenética son controlados principalmente por el metabolismo mitocondrial. Esto tiene sentido porque todas las actividades celulares deben ser sensibles a la disponibilidad de recursos locales y ser flexibles para poder responder a las amenazas potenciales que alteran la salud celular, y las mitocondrias son los primeros monitores y reguladores del metabolismo celular.

Con respecto a las reacciones de metilación citoplasmáticas que implican folato y el metabolismo B12, las mitocondrias también juegan un papel clave en la regulación de la liberación de formiato, el equilibrio de NADPH a NADP +, NADH a NAD +, FADH2 a FAD +, propionil-CoA en succinil-CoA, y glicina a serina. En última instancia, todas estas reacciones mitocondriales influyen en la corriente de los sustratos disponibles para la metionina, cisteína, glutatión, y el metabolismo de taurina. El flujo y reflujo de estos metabolitos determina el equilibrio entre la supervivencia celular y la muerte, el control de las modificaciones epigenéticas y la expresión génica. Estas reacciones se ilustran en la Figura complementaria S6 en línea de nuestro trabajo.

P6. ¿Cómo pueden ayudar sus resultados con el tratamiento del síndrome de fatiga crónica?

Este primer documento no se centró en el tratamiento. Sin embargo, la metabolómica revela una nueva ventana a la biología subyacente del SFC que nos hace muy esperanzados de que los tratamientos eficaces se desarrollarán pronto y serán probados en ensayos clínicos bien controlados. La metabolómica será un componente importante de cualquier ensayo clínico de nuevos tratamientos para el síndrome de fatiga crónica. También jugará un papel importante en el análisis de las similitudes y diferencias de los modelos clásicos de laboratorio de los estados hipometabólicos como Dauer.

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Lo que hace el insomnio... :wtf:
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Re: Naviaux et.al.: CARACTERÍSTICAS METABÓLICAS DEL SFC/EM !

Mensaje por EndSFC » 01 Sep 2016, 02:12


Hola NAÚFRAGO,

¡Qué curro! ¡Muchas gracias! Seguro les sirve a los compañeros. La verdad es que ayer me leí detenidamente el estudio, comparando los resultados con lo que ya conocía, bien porque se había publicado, pero sobre todo por el protocolo de la Dra. Yasko para el autismo y de Richard Konynenburg (a quien sigo echando tanto de menos…hubiera disfrutado tantísimo con esto…), que se basaban en el análisis de muchos de estos pathways y en dar suplementos para corregir la anomalías.

Luego me leí todo el hilo de Phoenix Rising, y hay cosas interesantes. Sin embargo me llama la atención que incluso allí los enfermos se sorprendan de estos resultados, si ya el propio Dr. Cheney hace muchos años prácticamente los avanzaba (creo que va a participar en el próximo estudio, lo que sería espectacular…).

Quiero decir con esto, que quizás el estudio tenga más potencial de repercusión de lo que le auguré al principio, pues a la postre viene a confirmar la naturaleza ya conocida de la EM/SFC, claro, es que nunca se había puesto todo en común en un estudio sólido, mostrando TODO lo que está detrás de esta enfermedad. Confirma los resultados de Myhill, Klimas, Cheney, De Meirleir, Bell, Pall y tantos otros… y desde luego demostrar de forma tan contundente un estado hipometabólico (aunque nos comparen con un gusano! :) ), creo, vista la reacción de los medios y de los compañeros, que de replicarse (es cuestión de tiempo y money, pues aquí no hay posibilidad de que salga algo distinto), sí podría creo significar un punto de inflexión, sobre todo porque va a juntarse con la genética, según he leído.

Me sorprende repito, y me apena el grado de desconocimiento que existe en cuanto a lo que nos ocurre, incluso en habla inglesa. Llevo años expresando mi pesar ante la realidad de que nos dividimos en vez de juntarnos, y lógico, ahora un estudio junta la bioquímica de la EM/SFC, junto con el daño metabólico, el estrés oxidativo, la respuesta única en un 25% hipometabólica como posible consecuencia a múltiples estresores (tóxicos, sensibilidades a químicos, estrés, infecciones agudas, operaciones, traumas, etc.), y posiblemente provocada por infecciones intracelulares crónicas (sí amigo mío, mienta el Lyme, y lo sabes :P ), que llevan a síntomas causados por inflamación crónica y activación inmune (lo sugiere el estudio)… Claro, es que todos los grupos o corrientes separadas durante tantos años erróneamente, como si fueran “asuntos” ajenos al SFC, de pronto aparecen juntas, y mientras a mí, y espero no ser un bicho raro aquí, me parece una obra de arte esperada el que todo cuadre y se confirme, a muchos parece venirles de nuevo, y los veo desubicados… Quizás esto es necesario.

A ver chic@s, que la EM/SFC no es tan misteriosa a día de hoy. Se sabe lo que causa los síntomas, y se intuye por lógica la causa y de hecho se trata en todo el mundo. Por otro modo, las alteraciones metabólicas llevan tratándose décadas con éxito (os recuerdo el estudio contra placebo del Dr. Tietelbaum, y sus asombrosos resultados con suplemetos, por cierto, tan buenos como los estudios llevados a cabo con tratamientos metabólicos de la Dra Myhill).

Como decía Konynenburg, hay que echarse atrás para ver el elefante, donde otros sólo ven partes del mismo. Esta capacidad la han tenido unos pocos, y por alguna razón no ha calado ni en la propia comunidad de enfermos. Espero de veras que este estudio sea el principio de esta unificación que tanto necesitamos.

Incluso una chica en PR ha escrito una explicación interesante del estudio, vinculando el Rituximab con estos descubrimientos, y con infecciones que atacan a las células mediantes las “balsas lipídicas,” lo que explicaría por qué la mayor anomalía es la de los esfingolípidos. Y estas infecciones son las que se levan barajando en el SFC desde hace muchos años. Con una búsqueda rápida en pubmed me percaté de que la borrelia tb. utilizaba este pathway.

En definitiva: este estudio es claro, y conjunta casi TODO lo que se sabe sobre la EM/SFC, dejando claro que nuestro metabolismo está ralentizado (recordemos el hipotiroidismo, la baja temperatura de muchos, la hipoproteinemia—catabolismo o falta de anabolismo), por la existencia de un estresante crónico. ¿De cuántas cosas puede tratarse? Simplificando: tóxicos, infecciones crónicas o un sistema inmune establecido y "atascado" en una respuesta inmune anómala (autoinmunidad, inflamación). Bien, si eliminas los tóxicos, la mayoría de enfermos no se curan. Así que sólo puede tratarse de las dos últimas, y todo apunta a que es una mezcla de ambas.

¿Y qué infecciones hay? Las primarias (Lyme, Bartonella, Babesia, Chlamydia…) y las secundarias (Herpes, cándidas, flora: proteus, klebsiella…). Es que lo tenemos delante, todo unido con una harmonía perfecta, y sin embargo cuesta hacerse eco de este conjunto…
En fin, sólo quería reflexionar y plasmar mis conclusiones al respecto, en caso puedan ser de utilidad. Estoy contigo NAÚFRAGO y me has contagiado parte de tu optimismo. Me estoy dando cuenta que la “perogrullada” de: estrés celular crónico que afecta a la homeostasis celular en la EM/SFC, quizás sea lo que necesitamos ahora: REITERACIÓN Y PUESTA EN CONJUNTO DE LO QUE YA SE SABE Y SE IGNORA.

Lo dicho, tiempos de esperanza que no nos podemos perder! :V: :V: :V: ;)

Saludos,
Sergio
"Aquel que tiene un porqué para vivir se puede enfrentar a todos los cómos" F. Nietzsche
"Sometimes it's the people who no one imagines anything of who do the things that no one can imagine"

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