¿relación lesiones cerebrales con SFC?
¿relación lesiones cerebrales con SFC?
¿alguien sabe si las lesiones cerebrales pueden tener algo que ver con EM/SFC?. Quienes me llevan en neuro dicen que no tiene nunguna relación, tampoco el Sindrome Antifosfolípido pero quería preguntaros por si alguno tiene información sobre posibles relaciones con SFC. Un saludo, Olga.
Re: ¿relación lesiones cerebrales con SFC?
Exactamente a qué relación te refieres? Si las lesiones pueden producir SFC o si el SFC puede producir lesiones (marcas o similar) en el cerebro?
VINCIT QUI SE VINCIT (Vence quien se vence a sí mismo)
EX NOTITIA VICTORIA (En el conocimiento reside el triunfo) 12
(tomado prestado de un amiguete... gràcies, Fran)
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Re: ¿relación lesiones cerebrales con SFC?
Perdona Eli, no había visto tu mensaje. la primera vez que acudí al médico porque me encontraba mal fue porque se me "dormían" (no tenía sensibilidad) distintas partes del cuerpo, primero fue en los dedos del pie derecho pero no le hice caso, luego la mano derecha y al ser todo en la mitad derecha del cuerpo me empezaron a mirar. Mientras descartaban otras cosas me empezó a pasar en el párpado derecho así que ahí ya me hicieron una resonancia y encontraron 2 lesiones pequeñas en la sustancia blanca. Ya en ese tiempo me sentía muy cansada (pero sin brotes de fatiga de no poderme mover), y en un primer momento sospecharon esclerosis múltiple, pero las lesiones no son desmielinizantes y no han cambiado en nada en las siguientes resonancias.
Encontraron en los análisis Síndrome Antifosfolípido.
Sigo en neuro con revisiones periódicas y hasta dos años después no me diagnosticaron SFC, aunque de neuro me pasaron a medicina interna y de ahí he vuelto a neuro. Ni siquiera sé si lo de preguntar sobre ésto sea por pensar que el SFC pueda provocar lesiones o al revés, traté de leer un artículo de Morris y Maes sobre las similitudes del SFC y la Esclerosis Múltiple pero está en inglés y me cuesta mucho seguirlo. En su momento lo imprimí pero no recuerdo dónde lo encontré (quizás aquí porque hay varios artículos de Morris y Maes). Mi pregunta iba encaminada a saber si hay más gente con SFC que les hayan encontrado lesiones inespecíficas en sustancia blanca por si pudiera tener alguna relación. Un saludo, Olga.
Encontraron en los análisis Síndrome Antifosfolípido.
Sigo en neuro con revisiones periódicas y hasta dos años después no me diagnosticaron SFC, aunque de neuro me pasaron a medicina interna y de ahí he vuelto a neuro. Ni siquiera sé si lo de preguntar sobre ésto sea por pensar que el SFC pueda provocar lesiones o al revés, traté de leer un artículo de Morris y Maes sobre las similitudes del SFC y la Esclerosis Múltiple pero está en inglés y me cuesta mucho seguirlo. En su momento lo imprimí pero no recuerdo dónde lo encontré (quizás aquí porque hay varios artículos de Morris y Maes). Mi pregunta iba encaminada a saber si hay más gente con SFC que les hayan encontrado lesiones inespecíficas en sustancia blanca por si pudiera tener alguna relación. Un saludo, Olga.
Re: ¿relación lesiones cerebrales con SFC?
Nuestras vidas se consumen, el cerebro se destruye
nuestros cuerpos caen rendidos como una maldición
Eskorbuto, 1986nuestros cuerpos caen rendidos como una maldición
Re: ¿relación lesiones cerebrales con SFC?
Muchas gracias Holapollo. El título es "Myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome and encephalomyelitis disseminata/multiple sclerosis show remarkable levels of similarity in phenomenology and neuroinmune characteristics". Lo acabo de encontrar, éste es el link http://www.biomedcentral.com/1741-7015/11/205" onclick="window.open(this.href);return false; No sé poner el link para ir directo desde aquí.
Re: ¿relación lesiones cerebrales con SFC?
Perdonar, ya vero que el link sí funciona, alguien sabe como poner el traductor de google para ese artículo?
Re: ¿relación lesiones cerebrales con SFC?
Resumen
Antecedentes
'Encefalomielitis diseminada' (esclerosis múltiple) y encefalomielitis miálgica / síndrome de fatiga crónica (SFC / EM) se clasificaron como enfermedades del sistema nervioso central por la Organización Mundial de la Salud. Esta revisión tiene como objetivo comparar las características fenomenológicas y neuroinmunes de MS con los de EM / SFC.
Discusión
Hay notable fenomenológica y neuroinmune superposiciones entre ambos trastornos. Los pacientes con EM / SFC y MS ambos experimentan graves niveles de fatiga incapacitante y un empeoramiento de los síntomas después del ejercicio y el recurso a las estrategias de conservación de la energía en un intento de satisfacer las demandas de energía de la vida del día a día. Debilitantes síntomas autonómicos, disminuido respuestas cardíacas a ejercicio, la intolerancia ortostática e hipotensión postural son experimentados por los pacientes con ambas enfermedades. Ambos trastornos presentan una recaída-remisión o curso progresivo, mientras que las infecciones y el estrés psicosocial juegan un papel importante en el empeoramiento de los síntomas de fatiga. Activado inmunoinflamatoria, oxidativo y nitrosativo (O + NS) las vías y la autoinmunidad se producen en ambas enfermedades. Las consecuencias de O + NS daños a la libre epítopos se evidencia por el arsenal casi desconcertante y casi idéntico de autoanticuerpos contra epítopos formados dañadas vistos en ambas enfermedades. Disfunciones mitocondriales, incluyendo los niveles bajos de ATP, disminución de la síntesis de la fosfocreatina y la fosforilación oxidativa deteriorada, están fuertemente implicados en la fisiopatología de ambas EM y EM / SFC. Los resultados producidos por técnicas de neuroimagen son bastante similares en ambas enfermedades y muestran una disminución en el flujo sanguíneo cerebral, atrofia, la reducción de la materia gris, blanco hiperintensidades de la materia, el aumento de la señalización de lactato y colina cerebral y disminuyó los niveles de acetil-aspartato.
Resumen
Esta revisión muestra que existen similitudes neuroinmunes entre la EM y EM / SFC. Esto corrobora aún más la opinión de que EM / SFC es una enfermedad neuroinmune y que los pacientes con EM se cebó inmunológicamente a desarrollar síntomas de EM / SFC.
Palabras clave: Encefalomielitis diseminada; Encefalomielitis Miálgica; Síndrome de fatiga crónica; La inflamación; La autoinmunidad; Estrés oxidativo y nitrosativo; Las mitocondrias
Antecedentes
/ Esclerosis 'encefalomielitis diseminada' múltiple (EM) y el síndrome de la encefalomielitis miálgica / fatiga crónica (SFC / EM) son los dos clasificados como enfermedades del sistema nervioso central por la Organización Mundial de la Salud (OMS). MS exhibe una heterogeneidad casi desconcertante radiológica, clínica y patológica. La evidencia revela que diferentes procesos, tales como la autoinmunidad, la inflamación y la infección por el virus, pueden inducir la característica de la patología de la enfermedad y sugiere que la EM es una enfermedad que implica la presencia de diferentes mecanismos causales. Distintos patrones de desmielinización se han documentado en varias ocasiones. Dos patrones tienen una muy estrecha semejanza con encefalomielitis autoinmune inducida ya sea por las células T solas o células T y B en combinación. Los otros patrones son muy indicativos de infección por el virus o desmielinización generada por la exposición a las toxinas ambientales en lugar de mecanismos autoinmunes manifiestos. Datos patológicos, bioquímicos e inmunológicos indican que diferentes vías están generando la clara patología visible en diferentes pacientes con esclerosis múltiple [ 1 ]. La investigación demuestra repetidamente un medio proinflamatorias en pacientes con EM como se refleja en los niveles elevados de citoquinas proinflamatorias [ 2 , 3 ].
Los pacientes con EM / SFC experiencia desactivación de los niveles de fatiga, como lo hacen las personas con EM, y también tienen una amplia gama de signos neurológicos. Estos últimos implican neurocognitivo y síntomas autonómicos, por ejemplo, hipotensión postural y la intolerancia ortostática [ 4 , 5 ] y una amplia gama de anomalías en escáneres cerebrales que indican niveles elevados de lactato, la hipoperfusión cerebral, y hipometabolismo de glucosa [ 5 ]. La evidencia muestra que los diferentes factores desencadenantes, como infecciones y (auto) trastornos inmunes, pueden estar asociados con la aparición de la EM / SFC [ 6 ]. Pacientes con EM / SFC mostrará numerosas anormalidades inmunológicas que indican un sistema inmune activado pero mal regulada, incluyendo los niveles crónicamente elevados de citoquinas, signos de la activación inmune, la pérdida de la homeostasis de las células T, disminución de la actividad de las células asesinas naturales y las respuestas autoinmunes [ 6 ].
Esta revisión tiene como objetivo comparar las enfermedades de la EM y EM / SFC en varias dimensiones diferentes. Estas dimensiones incluyen similitudes fenomenológicas, incluyendo síntomas y el curso, oxidativo elevado y el estrés nitrosativo (O + NS), la existencia de autoinmunidad, inmunidad mediada por células y las anomalías de citoquinas y anormalidades en la activación de células T y la homeostasis, y una comparación de los hallazgos en las imágenes cerebrales . Vale la pena señalar en el inicio, sin embargo, que aunque el SFC es reconocido como un término alternativo para la encefalomielitis miálgica hay muchos casos en la literatura donde se utiliza el término como sinónimo de fatiga de un origen psiquiátrico o idiopática y pacientes se seleccionan que sólo experimentan fatiga [ 7 ]. En esta revisión sólo tenemos en cuenta los datos de estudios donde los pacientes son reclutados utilizando criterios de los CDC y evitan los estudios donde los pacientes son seleccionados porque cumplen con criterios arbitrarios producidos por cuestionarios de síntomas no validados o invalidados o escalas de fatiga genéricos. Tratando de sintetizar los resultados, si los criterios de selección son importante variable de confusión es prácticamente imposible, y en cualquier caso puede conducir a conclusiones falsas [ 8 ].
Discusión
Similitudes fenomenológicas entre la EM y EM / SFC
Muchos pacientes con EM tienen síntomas que son característicos de la EM / SFC. Primero vamos a discutir los síntomas típicos de la EM / SFC y luego mostrar que muchos pacientes con EM también tienen ME / CFS síntomas junto con déficits neurológicos típicos. Las personas con EM / SFC pueden tener una amplia gama de síntomas [ 9 ]. Los síntomas típicos incluyen fatiga crónica, la hiperalgesia, los dolores de cabeza de tipo migraña, sueño no reparador o incluso dormir / ciclo de reversión estela. Los pacientes también presentan con síntomas compatibles con un síndrome similar a la gripe crónica. Estos síntomas incluyen fatiga incapacitante implacable grave en los dominios físicos y mentales combinados con niveles incapacitantes de fatigabilidad muscular. Problemas con la recuperación de la memoria y la formación también se observan con frecuencia. Problemas con la recuperación de palabras significan que los pacientes con frecuencia no pueden terminar las frases. Estos síntomas están agravados por incrementos en la actividad cognitiva y la o física. Una incapacidad para tolerar incluso los aumentos insignificantes en la actividad física o mental por encima de las normas individuales es el principal síntoma de EM / SFC [ 5 ]. Esta intolerancia se manifiesta en la exacerbación de la enfermedad, que puede ser de corta duración o prolongada [ 10 , 11 ]. Pacientes con EM / SFC exhibo anomalías en los parámetros pertenecientes a la actividad del sistema nervioso simpático y parasimpático [ 12 , 13 ]. La intolerancia ortostática e hipotensión de origen neurológico son comúnmente reportados síntomas cardiovasculares [ 4 , 14 ]. Síndrome de taquicardia postural ortostática (POTS) es otro hallazgo común. Taquicardia postural exagerado y una mayor actividad simpática se han reportado [ 12 , 15 ]. Los síntomas autonómicos también incluyen una intolerancia de las fluctuaciones de temperatura de ancho y groseramente alterada la estabilidad termostática. Una respuesta cardiaca disminuida para el ejercicio también se ha demostrado [ 16 ]. Descansar la hiperactividad simpática junto con la reducción de la modulación vagal parece ser un hallazgo reproducible en EM / SFC [ 17 ]. De Becker et al. [ 18 ] informó de un aumento de la frecuencia del impulso simpático cardiaco (HR) en la inclinación en comparación con los controles. Otro estudio demostró la FC deteriorados que indican la existencia de atenuada respuesta simpática cardíaca. Estas respuestas de la HR inferiores no podían conciliarse con una explicación basada en la pérdida de condición del paciente o la inactividad prolongada [ 19 ]. Los autores informaron que las respuestas hemodinámicas en pacientes con EM / SFC fueron perjudicados de manera significativa durante el ejercicio en comparación con los controles sanos. Un número de otros trabajadores han informado de la desregulación autonómica en las personas con EM / SFC [ 20 - 27 ]. Los pacientes con EM / SFC suelen utilizar estrategias de conservación de la energía o el ritmo como un método para minimizar los efectos de la fatiga en la vida diaria [ 28 ].
Alrededor de 53% a 92% de los pacientes con EM experimentan niveles incapacitantes de la fatiga [ 29 ]. Los pacientes con EM con frecuencia informan que su fatiga es incesante e implacable [ 30 - 32 ], y causa somnolencia diurna [ 33 ] y un impulso irresistible para descansar [ 32 ]. Clínicamente, la fatiga se presenta como agotamiento, pérdida de energía, somnolencia diurna, o la exacerbación de los síntomas. Actividad normalmente actúa para aumentar los niveles de fatiga en la EM [ 34 ]. Por lo tanto, la experiencia de agotamiento permanente se ve magnificado por exacerbaciones que conducen a una ausencia total de energía después de la actividad física o cognitiva [ 35 , 36 ]. El rápido agotamiento y marcadamente reducida tolerancia al ejercicio es una fuente de discapacidad profunda en pacientes con esclerosis múltiple [ 36 ]. Las personas con EM no sólo informan de la falta de energía, sino también una profunda intolerancia de las actividades físicas, incluso menores [ 31 , 33 , 37 ]. Pacientes con EM a menudo tienen dificultades de concentración o una incapacidad para completar tareas mentales [ 30 , 33 , 37 ]. Informes de malestar general también son comunes [ 32 , 37 ].
Los síntomas más frecuentes de la disfunción autonómica en pacientes con EM son la impotencia, disfunción gastrointestinal, trastornos del sueño, la micción desordenada y la intolerancia ortostática [ 38 , 39 ]. Los pacientes pueden desarrollar POTS como resultado de su disfunción autonómica subyacente [ 40 ]. Un número de diferentes grupos han informado de desregulación ortostática, síncope neurocardiogénico y arritmias cardíacas [ 41 - 44 ].
Las personas con EM también utilizan estrategias de estimulación para reducir al mínimo los efectos de la fatiga en la vida diaria. Estas estrategias incluyen la planificación de rutinas diarias, garantizando que los períodos de mayor actividad tienen lugar en la mañana y por la elaboración de presupuestos de tiempo para el descanso o incluso duermen entre dichos períodos de mayor actividad [ 37 ]. Un número de estudios han examinado empíricamente la eficacia de la estimulación por la inclusión de pacientes en un curso donde se les dio instrucciones en diversas técnicas de estimulación [ 45 - 47 ]. Estos cursos resultaron en reducciones significativas en la fatiga.
En resumen (véase el cuadro 1 ), los pacientes con EM / SFC y MS ambos experimentan graves niveles de fatiga incapacitante y un empeoramiento de los síntomas después del ejercicio y el recurso a las estrategias de conservación de la energía en un intento de satisfacer las demandas de energía de la vida del día a día. Debilitantes síntomas autonómicos son experimentados por personas con ambas enfermedades. Respuestas cardíacas disminuida para el ejercicio son un hallazgo común como son los informes de la intolerancia ortostática e hipotensión postural. Parece, sin embargo, que EM / SFC pacientes pueden ser más sensibles a las actividades físicas o cognitivas que los pacientes con EM.
Tabla 1. similitudes fenomenológicas entre encefalomielitis diseminada / esclerosis múltiple (MS) y la encefalomielitis miálgica / síndrome de fatiga crónica (SFC / EM)
Las similitudes en el curso y otras características de la enfermedad de la EM y EM / SFC
Hay cuatro tipos de EM, se describen a continuación. (1) Los pacientes con tipo de recaída-remisión MS soportan recaídas o episodios de deterioro agudo de la función neurológica. Las recaídas pueden ser sustituidos por momentos de remisiones parciales o completas sin más exacerbaciones. Esto es fácilmente la presentación más común de la EM y personas con EM remitente-recurrente representan alrededor del 85% de la población con EM. (2) Los pacientes con tipo primario-EM progresiva sufren un deterioro continuo de su enfermedad típicamente, pero no exclusivamente, sin un patrón de recaída relativa o remisión. Este fenotipo es relativamente rara que comprende aproximadamente 10% de la población con EM. (3) Los pacientes con tipo secundaria progresiva MS soportan un patrón inicial de la enfermedad remitente-recurrente seguida de un deterioro progresivo de la actividad de la enfermedad en medio de un patrón de recaídas y remisiones de menor importancia. Alrededor de la mitad de los que tienen el curso remitente-recidivante de la enfermedad se va a desarrollar EM secundaria progresiva en ausencia de tratamiento. (4) Los pacientes con tipo progresiva-recidivante MS experimentan un empeoramiento progresivo de los síntomas de inicio junto con exacerbaciones agudas con o sin recuperación. No hay un período de remisión en esta forma de EM. La frecuencia de este fenotipo es de aproximadamente 5% de la población total MS.
Además, EM / SFC es una enfermedad crónica con recaídas y remisiones que implica el aumento y disminución de los síntomas [ 48 - 51 ]. La mayoría de los estudios que analizan los cambios longitudinales en la actividad de la enfermedad utilizando criterios diagnósticos internacionalmente acordados reportar una recaída-remisión o patrón progresivo de la enfermedad en los pacientes monitoreados [ 52 - 55 ]. La recuperación de la EM / SFC es extremadamente rara [ 53 - 55 ]. La cifra promedio reportado en los estudios que utilizaron 1.988 o 1.994 Centros para el Control de Enfermedades y Prevención de los criterios de contratación es un 4% [ 53 , 55 , 56 ]. Peterson et al. [ 57 ] reportaron una remisión relativa en el 40% de los pacientes monitorizados durante 12 meses mientras que el 20% de los pacientes demostró empeoramiento progresivo de su enfermedad y el 40% se mantuvo estable. Desafortunadamente, ninguno se recuperó. Saltzstein et al. [ 58 ] informó de estadísticas muy similares.
Diferentes factores desencadenantes como infecciones y otros factores ambientales juegan un papel en el inicio de la EM y EM / SFC. Infecciones han sido implicados en la recaída de MS. Activación de las vías inmunológicas, en su mayoría a través de citoquinas, se cree que es responsable de la aparición de recaídas graves durante o después de la infección [ 59 ]. El estrés también aumenta la frecuencia de las recaídas o un empeoramiento general de los síntomas [ 60 ]. El estrés conduce a las citoquinas elevadas e incrementos en los estados proinflamatorios generales, que bien puede crear el entorno promover una mayor actividad de la enfermedad [ 61 , 62 ].
La gran mayoría de los pacientes con EM / SFC soportar múltiples infecciones bacterianas y virales persistentes [ 63 - 70 ]. La existencia de estas infecciones se correlaciona positivamente con el número total de síntomas y la gravedad de los síntomas que incluyen los síntomas neurológicos [ 66 ]. Infecciones concurrentes parecen empeorar los síntomas a nivel mundial [ 71 ]. El estrés también está relacionado con el empeoramiento de los síntomas de la EM / SFC [ 72 , 73 ].
La incidencia y prevalencia de SM demuestra una considerable variabilidad geográfica [ 74 , 75 ]. Zonas de alta frecuencia (prevalencia de 60 por cada 100.000 o más) son Europa, el área que abarca el norte de EE.UU. y el sur de Canadá, las antípodas incluyendo todos los de Nueva Zelanda, la parte sur oriental de Australia. En los EE.UU., la prevalencia es de 100 por cada 100.000. A un ritmo de 300/100 000, los residentes de las Islas Orcadas en el Reino Unido tienen una carga desproporcionadamente pesada.
Estimar la prevalencia de EM / SFC es un ejercicio difícil, sin embargo. Aunque la enfermedad fue reportada por primera vez en 1934, la introducción de nueva terminología descriptiva en 1988 después de un brote de EM en los EE.UU. llevó a muchos médicos a equiparar la enfermedad con la fatiga crónica idiopática. La presencia de fatiga crónica en una población es común, que van desde poco menos de 3.000 a poco más de 6.000 casos por 100.000 [ 76 ]. Mientras que la fatiga incapacitante está ciertamente presente en la mayoría de la gente es sólo uno de una serie de deshabilitar neurológicos y neuroendocrinos síntomas experimentados por los pacientes con EM / SFC. Con esa salvedad en mente, las cifras indicarían que algunos 0,2% de las personas en los EE.UU. tienen EM / SFC [ 76 - 80 ], que es el doble de la prevalencia de la EM. Al igual que en muchos trastornos autoinmunes, ME / CFS y MS son más frecuentes en mujeres que en hombres [ 9 , 81 ].
Tabla 1 muestra las similitudes fenomenológicas entre ambos trastornos. Tanto MS y EM / SFC muestran una crónica y / o recurrente-remitente curso, mientras que las infecciones y el estrés parecen jugar un papel importante en el empeoramiento de los síntomas en ambas enfermedades. Se cree que la activación inmune después de la infección para desencadenar las recaídas en la EM y EM / SFC. Los pacientes con EM / SFC tienen más infecciones concomitantes y el número de diferentes infecciones se correlaciona con la gravedad de los síntomas. El estrés está relacionado con el empeoramiento de los síntomas de la fatiga tanto en la EM y EM / SFC.
Estrés oxidativo y nitrosativo
La acumulación de datos demuestra que O + NS juega un papel importante en la fisiopatología de la EM [ 82 , 83 ]. Los estudios han revelado la existencia de la peroxidación de lípidos en la EM como se evidencia por los niveles elevados de la pentano alcanos y etano, hidrocarburos producida por la peroxidación de los ácidos grasos insaturados [ 84 ]. O + NS probable hacer una importante contribución a la fisiopatología de las lesiones en pacientes con esclerosis múltiple [ 85 ]. Peroxinitrito por ejemplo, es capaz de modificar los lípidos, proteínas, ADN y las estructuras mitocondriales y funciones a través de la producción de oxidante y nitración de los radicales libres. La evidencia que apoya la presencia de O + NS en desmielinizante y lesiones inflamatorias incluye la existencia de nitrotirosina junto con lípidos y proteínas peróxidos [ 86 , 87 ]. El aumento de óxido nítrico (NO) y óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) de producción se han detectado en células mononucleares de sangre periférica causados por niveles elevados de estrés oxidativo [ 87 , 88 ]. Los isoprostanos, isómeros de prostaglandinas, son generados por la peroxidación de los ácidos grasos y pueden detectarse en la orina, así como en el plasma de las personas con EM [ 89 - 91 ]. Los niveles elevados de isoprostano 8-epi-prostaglandina se encuentran en el líquido cefalorraquídeo (LCR) de pacientes con MS [ 92 ].
Muchos estudios que utilizan medidas de sangre periférica han demostrado el aumento de O + NS en los pacientes con EM / SFC, incluyendo aumento de los niveles de malondialdehído (MDA), isoprostane, 8-OH-desoxiguanosina, 2,3 de ácido difosfoglicérico, ácido tiobutırico, y carbonilos proteicos [ 93 - 101 ]. La producción de iNOS es significativamente mayor en pacientes con EM / SFC en comparación con los controles normales [ 102 ]. Como veremos más adelante, también hay evidencia de que hay una hiperproducción crónica de NO [ 93 ]. Los niveles de estrés oxidativo planteadas también se producen en respuesta al ejercicio en EM / SFC [ 103 ] potencialmente explicar uno de los mecanismos subyacentes malestar post-esfuerzo. En pacientes con EM / SFC, el ejercicio induce cambios notables en la excitabilidad de las membranas musculares [ 104 ]. Skeletal desequilibrio oxidativo muscular contribuye a aumentar la fatiga muscular [ 105 ]. Varios autores han informado de que las medidas de O + NS demuestran una correlación positiva y significativa con la gravedad de los síntomas [ 93 - 96 , 99 , 101 , 106 , 107 ].
Tanto MS y EM / SFC se acompañan de niveles deprimidos significativamente de antioxidantes esenciales y enzimas antioxidantes. Syburra y Passi [ 108 ] informaron de niveles bajos de vitamina E, ubiquinona (coenzima Q10) y glutatión (GSH) peroxidasa en la EM. de Bustos et al. [ 109 ], sin embargo, no encontró diferencias significativas en los niveles séricos de la coenzima Q10 entre los pacientes con EM y los controles. Hay informes sobre niveles bajos de glutatión en el cerebro de pacientes con esclerosis múltiple [ 110 ]. La disminución de los niveles de zinc se han observado en MS [ 111 ].
La disminución de los niveles de zinc, coenzima Q10 y el glutatión se han reportado en ME / CFS [ 95 , 107 , 112 ]. Un estudio de la espectroscopia de resonancia magnética de protón reciente reportado disminución de los niveles de glutatión corticales en el cerebro en EM / SFC que inversamente correlacionada con los niveles de lactato [ 107 ]. Un estudio que examinó los niveles de vitamina E en la sangre mostraron que la mejoría del estrés oxidativo se produce cuando pacientes con EM / SFC entran en remisión [ 100 ].
Tabla 2 muestra las similitudes en las vías de O + NS entre ambos trastornos. Marcadores de O + NS elevada se encuentran en ambas enfermedades. Por otra parte, las anomalías reportadas son prácticamente idénticos en ambas enfermedades, e incluyen niveles elevados de peroxinitrito, NO y iNOS. Evidencia de aminoácidos y proteínas y lípidos nitrosatively modificados oxidativamente modificados se encuentran en ambas enfermedades. Los niveles reducidos de antioxidantes, incluyendo la vitamina E, zinc y glutatión también se encuentran en ambas enfermedades. Mientras que la coenzima Q10 está claramente relacionado con la fatiga en EM / SFC, los hallazgos de la EM son menos evidentes.
Tabla 2. Similitudes en estrés oxidativo y nitrosativo (O + NS) itinerarios y los niveles de antioxidantes entre encefalomielitis diseminada / esclerosis múltiple (ED / MS) y la encefalomielitis miálgica / síndrome de fatiga crónica (SFC / EM)
Los niveles de citoquinas en la EM y EM / SFC
Los estudios han informado repetidamente los niveles elevados de las citoquinas proinflamatorias, IL-1β [ 113 - 115 ], TNF [ 115 , 116 ] y la IL-6 [ 117 , 118 ] en el LCR y el plasma de las personas con EM. Por otra parte, el patrón de citoquinas observó en el LCR de pacientes con EM remitente-recurrente varía dependiendo de la etapa de la enfermedad [ 119 ]. Citoquinas tipo Th1, tales como IL-2 e interferón (IFN), y la interleucina (IL) -12, se incrementan durante la enfermedad activa. T helper (Th) 2 citocinas, como la IL-10, factor de crecimiento transformante antiinflamatorio (TGF) -β e IL-4, se elevó durante la remisión relativa [ 120 - 123 ]. Th1 y Th2 están presentes en el LCR y lesiones [ 124 , 125 ] durante la recaída y remisión. Las altas concentraciones de factor de necrosis tumoral (TNF) α y la IL-10 (tanto en el suero y CSF), que acompañan un ataque MS, sugerir una expresión concomitante de citocinas Th1 y Th2, y no a la expresión secuencial de citoquinas Th1 seguido por Th2 citocinas [ 126 ].
Un número de estudios han encontrado que los niveles de las principales citoquinas proinflamatorias TNF e IL-1β aumentado en ME / CFS (para una revisión ver Maes et al. [ 127 ]). La evidencia reciente ha desafiado la idea de que los pacientes con EM / SFC presentan un sistema inmune Th2 activados dominado [ 5 , 128 ]. Proinflamatorias y antiinflamatorias citoquinas son conocidos por coexistir también en ME / CFS, aunque en muchos pacientes citoquinas proinflamatorias son dominantes [ 127 , 129 , 130 ]. Los estudios que examinan los perfiles de citoquinas Th en las personas con EM / SFC también muestran un gran número de diferentes hallazgos casi seguro que las inconsistencias metodológicas, incluyendo la selección de los pacientes [ 5 ]. Rose et al. [ 131 ] informaron de que había una significativa regulación de la ciclooxigenasa 2 (COX2), por lo general acompañado por un aumento de iNOS, en lesiones de la EM y opinó que COX2 promovió la muerte excitotóxica y el daño de los oligodendrocitos por acoplamiento con iNOS. La participación de COX2 en la muerte de oligodendrocitos fue confirmada por Carslon et al. [ 132 ] utilizando técnicas histopatológicas. La regulación por incremento del factor nuclear (NFkB en macrófagos basados en la lesión amplifica la reacción inflamatoria mediante la estimulación de la producción de moléculas de adhesión y citocinas proinflamatorias [ 133 ]. NFkB activado se encuentra en niveles elevados en la microglía de lesiones activas [ 134 ]. Estos autores proponen que los altos niveles de NFkB explica la relativa rareza de la muerte de oligodendrocitos en la esclerosis múltiple. En general, parece que la regulación positiva de NFkB en las neuronas es protectora, pero la activación de NFkB en microglia estimula la degeneración neuronal [ 135 , 136 ]. Maes et al. [ 102 ] informaron significativamente elevados niveles de COX2 y NFkB en los pacientes con EM / SFC en comparación con los controles sanos. Además, la gravedad de la enfermedad se correlacionó de manera significativa y positivamente con la elevación de las concentraciones de COX2 y NFkB.
Tabla 3 muestra las similitudes en las vías inmunoinflamatorias entre la EM y EM / SFC. En general, las citoquinas proinflamatorias están elevados en la EM y EM / SFC, pero los resultados de los ensayos de investigación dependen de la metodología y pueden variar según el estado de la enfermedad. Citocinas Th1 y Th2 coexisten en ambas enfermedades. COX2 y NFkB son upregulated en ambos trastornos y pueden desempeñar un papel en la fisiopatología tanto de EM y EM / SFC.
Tabla 3. Similitudes en las vías inmunoinflamatorias entre encefalomielitis diseminada / esclerosis múltiple (ED / MS) y la encefalomielitis miálgica / síndrome de fatiga crónica (SFC / EM)
Inmunidad mediada por células en la EM y EM / SFC
Neopterina
Los niveles de neopterina se han reportado como siendo mayor en el LCR de pacientes con EM durante las exacerbaciones en comparación con remisiones [ 136 ]. El aumento de neopterina urinaria a creatinina es un marcador sustituto preciso de la activación inmune mediada por células en la EM[ 137 ]. Las recaídas y la actividad de la enfermedad están relacionados con el aumento de los niveles de neopterina[ 138 - 140 ]. Muchos estudios han detectado altos niveles de neopterina en EM / SFC[ 127 , 141 - 144 ].
Las células T reguladoras
Las células T se anergized en los pacientes con EM en remisión [ 145 ] que indican que funcionan las células T reguladoras (Treg). La situación en la enfermedad activa es muy diferente sin embargo. Muerte programada 1 (PD-1) las células T-regulador se encuentra elevado en la sangre periférica de EM remitente-recidivante con enfermedad activa [ 146 ] y estas células Treg parecen estar agotados por clonación [ 146 , 147 ] expresan receptores y sólo una pequeña fracción de PD-1 que son necesarios para su función supresora [ 146 ]. Una ausencia de PD-1 de expresión en la caja de P3 forkhead (FOXP3) + células T CD4 + reduce en gran medida su capacidad para suprimir la actividad de las células T efectoras, que es esencial para que la auto-tolerancia se ha de mantener y autoinmunidad para prevenir [ 148 ]. Una serie de estudios informan deterioro de la función de células T reguladoras en la enfermedad activa [ 149 , 150 ]. Tregs pueden reaccionar a la inflamación mediante el aumento de los números en la enfermedad activa en un intento de restaurar la homeostasis [ 151 ]. PD-1 también tiene un papel clave en la modulación de la función de las células T durante una infección viral prolongada. El deterioro funcional de las células T que se produce durante infecciones virales crónicas se considera que es debido al agotamiento de las células T promovida por la activación de la vía de PD-1 y la elevación de células T reguladoras como la infección progresa [ 148 , 152 , 153 ]. Defectuoso función de Treg en personas con EM se muestra por la existencia de linfocitos Th17 en la circulación periférica y el SNC [ 154 - 156 ]. Los pacientes con EM remitente-recurrente mostrar un fenotipo Th1 / Th17 en la enfermedad activa [ 157 , 158 ]. Reducción de la función Treg conduce a un fenotipo Th1 / Th17 resultante de la activación de las células T ingenuas [ 159 , 160 ].
En comparación con los controles sanos, pacientes con EM / SFC exhibo aumentos estadísticamente significativos en las células CD4 (+) CD25 (+) las células T reguladoras y la expresión de FOXP3 [ 161 ]. Curiosamente, la elevación crónica de la expresión de IL-2 conduce al agotamiento de expresión FOXP3 en células CD25 + CD4 + Treg en el tiempo [ 159 ]. IL-2 se encuentra activa crónicamente en MS [ 162 - 165 ] y ME / CFS [ 166 , 167 ]. Esto también indica que un sistema inmune activado crónicamente puede existir en ambas enfermedades causadas por un fallo de la FOXP3 / IL-2 mecanismo de retroalimentación [ 168 ]. El patrón de planteadas IL-2 niveles y la activación inmune crónica con la homeostasis alterada [ 169 , 170 ], junto con los niveles elevados de células Treg se observan en pacientes con ME / CFS sugiere fuertemente agotamiento de las células Treg como una característica de esta enfermedad también. Fuerte evidencia del agotamiento de las células T se ha informado en pacientes con EM / SFC por muchos investigadores diferentes [ 171 - 175 ].
Células CD26 + y CD69 + T
La evidencia adicional de un sistema inmune activado o mal regulada es proporcionada por una consideración de los datos relativos a los receptores de las células CD26 y CD69 T en tanto EM y EM / SFC. CD26 es un antígeno de activación de las células T con la dipeptidil peptidasa 4 actividad (DPPIV) [ 176 ]. CD26 como un marcador sustituto de la activación de células T se correlaciona bien con la actividad de un número de enfermedades autoinmunes [ 177 , 178 ]. CD26 es un marcador de la activación de células T y la autoinmunidad [ 179 , 180 ] y un modulador clave de la respuesta inmune [ 181 ]. Expresión de CD26 se asocia con células Th-17 e IL-17 de producción se relaciona con el subconjunto de células T CD26 + CD4 + [ 182 ]. Memoria de las células T CD4 + con alta expresión de CD26 + se correlacionan con la gravedad clínica de la esclerosis múltiple [ 183 , 184 ]. La probabilidad de una recaída es aproximadamente tres veces mayor en los pacientes con EM con altos niveles de CD26 [ 185 ]. Es importante destacar que el número de células T elevada CD26 + CD4 + han sido reportados en personas con EM / SFC comparación con los controles [ 186 ].
Otro regulador de inhibidor de la diferenciación de células Th17 es CD69, un marcador de activación temprana que promueve la activación del transductor de señal y activador de la transcripción 5 (STAT5) vía [ 187 ]. Los pacientes con EM muestran un aumento de la expresión de CD69 en linfocitos T[ 188 ]. Los efectos inducidos por IFN-menos pronunciados en la expresión de CD69 en la EM frente a los controles es la evidencia de un defecto en la inmunorregulación[ 189 ]. En ME / CFS, significativamente menor expresión de CD69 en células T estimuladas por mitógenos ha sido detectada[ 190 ]. Esta disminución de la expresión de CD69 tras la estimulación está fuertemente asociada con marcadores inflamatorios e indica un defecto en la activación inicial de los linfocitos T y las células asesinas naturales (NK)[ 112 , 190 ].
Células NK en la EM y EM / SFC
Tanto MS y EM / SFC se acompañan de reducción y alteración de la actividad de las células NK (NKCS). NKCS tienen un papel clave en la inmunorregulación. Diafonía entre NKCS y las células dendríticas actúa como un reóstato para el sistema inmune y por lo tanto NKCS desempeñan un papel fundamental en el mantenimiento de la homeostasis inmune[ 191 ] y en la supresión de respuestas de células T. Además, las células NK CD56 brillantes tienen también un papel importante en la lucha contra la autoinmunidad. Benczur et al .[ 192 ] informó de que la función NKC se redujo en personas con enfermedad activa en comparación con aquellos en remisión. Mejora de la función NKC CD56 conduce a una mejora de los síntomas en la EM[ 193 ]. Actividad de la enfermedad longitudinal, determinada tanto clínicamente y mediante formación de imágenes en serie de resonancia magnética (MRI), se correlaciona con la actividad de células natural killer (NKCA) y el fenotipo. Media de NKCA se reduce significativamente en pacientes con EM en comparación con los controles normales. En EM remitente-recurrente, existe una asociación significativa entre la bajada NKCA y la aparición de nuevas lesiones en la RM[ 194 ]. En los pacientes con EM, CD56 NKCS brillantes median inmunoregulación[ 193 ]. Takahashi et al .[ 195 ] informaron de que un subconjunto de NKCS era responsable del mantenimiento de la remisión en la EM remitente-recurrente y el desarrollo de las recaídas[ 192 , 195 ] y la expansión se corresponde con la remisión[ 196 ]. En ME / CFS, reducida y problemas de funcionamiento NKC ha sido un hallazgo consistente reportada por muchos autores[ 173 , 197 , 198 ].
Es tentador especular que las diferencias de género en la respuesta inmune pueden estar asociados con la mayor prevalencia de EM / SFC y MS en las mujeres en comparación con los hombres. Los procesos inmunológicos que ocurren en la fase efectora y la inducción de cebado de células T son mucho más fuertes en ratones hembra[ 81 ].
Resumen
Tabla 3 muestra que los marcadores de la activación inmunitaria son comparables en ambas enfermedades. Niveles de neopterina elevadas y una elevada expresión del antígeno CD26 en las células T demuestran la activación inmune crónica, mientras que crónicamente elevados de IL-2 indican los niveles de activación de las células T disfuncional y la homeostasis desordenada. Funcionalidad defectuosa de las células Treg se evidencia en ambas enfermedades y el agotamiento clonal de las células T se encuentra en pacientes con EM y EM / SFC. Hay, sin embargo, también diferencias entre ambos trastornos. Por lo tanto, el agotamiento clonal puede ser limitada a las células Treg en la etapa activa de la EM, mientras que el agotamiento de las células T en pacientes con EM / SFC puede ser más global. Si bien la EM se caracteriza por un aumento de la expresión in vivo de CD69, un ex vivo la expresión de CD69 se encuentra disminuida en EM / SFC. Tanto MS y EM / SFC son acompañados por una menor NKCA.
Células B y la autoinmunidad en la EM y EM / SFC
Células B
Aumento del número de células B se observan en ME y ME / CFS. Los números de células CD80 + B se incrementan en fases de recaída de MS, con respecto a los valores encontrados en pacientes en los controles sanos o de remisión[ 199 ]. Los aumentos en el número de células CD19 madura B han sido reportados en pacientes con EM / SFC[ 200 - 202 ]. Klimas et al .[ 173 ] informaron de números elevados de células CD20 + y CD21 + B en EM / SFC. Las células B activadas poseen una alta capacidad para generar citoquinas inflamatorias y de regulación y tienen una función reguladora en las enfermedades autoinmunes[ 203 ].
Autoinmunidad
MS es ampliamente considerado por lo menos en parte, un trastorno autoinmune. Reacciones autoinmunes también son muy prevalentes en EM / SFC. La presencia de anticuerpos anti-nucleares y anticuerpos dirigidos contra cardiolipina y otros fosfolípidos ha sido reportado en algunos pacientes con EM[ 204 - 206 ]. Los anticuerpos anti-neuronales, anticuerpos anti-musculares, anticuerpos anti-gangliósidos[ 207 - 209 ] y anti-serotonina anticuerpos[ 210 ] también son activos en la EM.
Muchas personas con EM / SFC muestran varios indicadores de las respuestas autoinmunes. Los anticuerpos anti-cardiolipina se han reportado en personas con EM / SFC[ 211 , 212 ]. Konstantinov et al .[ 213 ] informaron de la presencia de los anticuerpos contra antígenos de envoltura nuclear. Los niveles de anticuerpos anti-neuronales están elevados en pacientes con EM / SFC con alteraciones neurológicas[ 214 ]. Otros indicadores incluyen aumento de títulos de anticuerpos hacia fosfolípidos, gangliósidos y serotonina; anti-lamine ADN SS, así como anti-68/48 kDa y asociada a microtúbulos proteone[ 215 - 217 ]. Además de este aumento de los niveles de anticuerpos que también se observan en la EM, los pacientes con EM / SFC muestran varios otros marcadores de autoinmunidad. Pacientes 1A receptor y el receptor de dopamina D2 todos se han detectado en ME / CFS, por lo que los autoanticuerpos contra el receptor colinérgico muscarínico, mu-opioide receptor, 5-hidroxitriptamina (serotonina 5-HT)[ 218 ] (para una revisión ver[ 9 ]).
Tanto MS y EM / SFC también se acompañan de reacciones autoinmunes a veces descritos como secundaria. Estas reacciones están dirigidos contra determinantes (neoantigénico neoepítopos), que se crean como resultado de daño a lípidos y proteínas por O + NS[ 93 , 219 ]. Por lo tanto, los organismos pueden montar IgM e IgG mediada reacciones autoinmunes contra epítopos oxidativamente modificadas, tales como ácidos grasos o subproductos de los procesos oxidativos (por ejemplo, ácido azelaico y malondialdehído) y proteínas modificados nitrosatively[ 93 ]. Títulos de anticuerpos contra el ácido azelaico son más altas durante las recaídas agudas en MS[ 220 ]. Anticuerpos anti-ácido oleico conjugado también se han encontrado en el suero de pacientes con EM, cuando en recaída aguda[ 221 ]. Hay también una cantidad considerable de evidencia directa de elevada proteína S-nitrosación y contenido de nitrito junto con el aumento notablemente los niveles de peroxidación de lípidos en el suero de pacientes con EM[ 222 , 223 ]. Específica anticuerpos IgM hacia ácidos NO-modificado aminoácidos y ácido azelaico y malodialdehyde han sido reportados en pacientes con esclerosis múltiple[ 219 ]. El principio básico que sustenta estos datos es que la auto-epítopos pueden ser dañados por la exposición a O + NS prolongada y por lo tanto pierden su tolerancia inmunogénica y se convierten en un objetivo para el sistema inmune anfitriones.
Las mismas respuestas autoinmunes relacionadas con IgM se pueden detectar en los pacientes con EM / SFC, incluyendo las respuestas autoinmunes dirigidos contra componentes de la membrana de lípidos perturbado (palmítico, mirístico y ácido oleico), y moléculas de residuos de la peroxidación de lípidos, tales como el ácido azelaico y malondialdehído, IgM respuestas contra el S -farnesyl- L cisteína y aminoácidos, modificado por nitración de especies tales como nitrotirosina, nitrofenilalanina, nitrotryptophan, nitroarginina y nitrocisteína, han sido reportados[ 93 , 224 ]. Estas moléculas han sido dañados experimentando un cambio conformacional debido a los altos niveles de O + NS daño y por lo tanto se han convertido en inmunogénica. Los niveles de estas entidades dañados correlacionan positiva y significativamente con la gravedad de los síntomas ME / CFS[ 93 ].
Rituximab
La contribución de las células B a la patología en la EM ha sido subrayada por la evidencia de que el rituximab, un anticuerpo monoclonal que reduce las células B CD20 + en particular, ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de la EM [ 225 , 226 ]. Rituximab ha demostrado eficacia en enfermedades neurológicas periféricas[ 227 ] mediante la producción de una depresión sostenida de las células B patógenos[ 228 ]. En el líquido cefalorraquídeo de pacientes con EM, rituximab reduce no sólo las células B, sino también las células T[ 229 ]. Esto sugiere que rituximab puede también tener propiedades que no sean como un anticuerpo monoclonal de células B CD20 +. Linfocitos T de pacientes con esclerosis múltiple remitente-recurrente demuestran una alteración en respuesta a la estimulación de antígeno después del tratamiento con rituximab[ 230 ]. Este hallazgo apoya la hipótesis de que es necesaria la actividad de células B para mantener la actividad de la enfermedad en la EM[ 230 , 231 ]. La eficacia de rituximab no es dependiente de anticuerpo secretado, como rituximab no altera las frecuencias de células plasmáticas en el LCR o suero[ 232 ].
Rituximab tiene también cierta eficacia en el tratamiento de la EM / SFC [ 233 ]. Por lo tanto, 30 pacientes con EM / SFC fueron aleatorizados para rituximab o placebo en un estudio controlado con placebo y monitoreados durante un año calendario. Las respuestas positivas se observaron en el 67% de los pacientes tratados con rituximab y 13% del grupo de placebo. El tratamiento mejoró los síntomas a nivel mundial. No hubo efectos secundarios graves. El carácter tardío de las respuestas (a partir de 2 a 7 meses siguientes al tratamiento con rituximab) llevan a los autores a concluir que EM / SFC era, al menos en parte, una enfermedad autoinmune.
Rituximab está ganando impulso como un tratamiento en una variedad de enfermedades autoinmunes [ 234 , 235 ], especialmente donde los pacientes son refractarios a la primera y segunda línea de terapias[ 236 ]. Cuando se toman en conjunto los datos del juicio revela que la gran mayoría de los pacientes responden positivamente a rituximab. Este beneficio se aplica a las personas con artritis reumatoide[ 237 , 238 ], que es una indicación autorizada y otras condiciones autoinmunes tales como el lupus eritematoso sistémico[ 239 ] y el síndrome de Sjögren[ 240 ], donde se utiliza la droga fuera de licencia. Rituximab parece tener una serie de beneficios adicionales, además de la reducción de células CD20 B que todos actúan para normalizar la homeostasis inmune. Rituximab tiene varios efectos sobre el sistema inmune. Uno de los efectos potencialmente más sorprendente es la reducción de la producción de células Th17 T[ 241 , 242 ]. Estas células T son la causa de la autoinmunidad inducida por células T y neurotoxicidad en las enfermedades autoinmunes como la esclerosis múltiple. Rituximab tiene un efecto directo en la reducción de los niveles de IL-2 y por lo tanto potencialmente la desactivación de un sistema inmune activado crónicamente[ 243 ]. Rituximab logra esto mediante la inhibición de la producción de NFkB[ 244 , 245 ], que es otro mediador clave de la autoinmunidad. Rituximab también plantea la función de las células Treg[ 246 , 247 ].
Resumen
Tabla 4 muestra las similitudes en las células B y las respuestas autoinmunes entre la EM y EM / SFC. En total, el rango de autoanticuerpos producidos en ambas enfermedades es enorme y una vez de nuevo prácticamente idénticos. Los anticuerpos se encuentran frente a antígenos nucleares y neuronales, cardiolipina, fosfolípidos, serotonina, y gangliósidos. Respuestas de IgM se detectan contra oleico, palmítico y ácido mirístico en los pacientes con EM / SFC, y el ácido oleico y palmítico en los pacientes con EM. Los anticuerpos hacia los subproductos de la peroxidación de lípidos, es decir, ácido azelaico y MDA, y S -farnesyl- L cisteína, se encuentran en pacientes con EM / SFC, pero sólo hacia el ácido azelaico y MDA en pacientes con EM. Los autoanticuerpos contra nitrotirosina se encuentran en ambas enfermedades, pero una gama más amplia de autoanticuerpos frente a otros aminoácidos nitrados se encuentran en EM / SFC que no se han reportado en la EM. Esto apunta a que las respuestas autoinmunes inducidas-NS O + pueden ser más altos en los pacientes con EM / SFC que en las personas con EM.
Tabla 4. Similitudes en las respuestas autoinmunes entre encefalomielitis diseminada / esclerosis múltiple (ED / MS) y la encefalomielitis miálgica / síndrome de fatiga crónica (SFC / EM)
Disfunciones mitocondriales en la EM y EM / SFC
Muchos estudios informan de cambios en los niveles circulantes de compuestos relacionados con el metabolismo deteriorado de energía, elevado O + NS, y el estado antioxidante alterada que ocurren en la EM [ 248 ]. Las anomalías bioquímicas en los niveles de pirimidinas, creatina, ácido ascórbico malondialdehído, nitrato y nitrito sugieren fuertemente una profunda alteración en el equilibrio y el metabolismo de la energía redox en pacientes con EM[ 248 , 249 ]. Los niveles elevados de oxipurinas en el suero son un producto del metabolismo de nucleótidos de purina anormal cuando el trifosfato de adenosina (ATP) es insuficiente para satisfacer la demanda celular[ 250 , 251 ]. Las técnicas nucleares resonancia magnética (NMRI) permiten la medición directa del funcionamiento mitocondrial, tasa de glucólisis y la disponibilidad de energía, y este enfoque se está utilizando cada vez más en la investigación de la EM. Por ejemplo, Lazzarino et al .[ 252 ] informaron de un importante grado de depleción de ATP central en sus pacientes con EM y llegó a la conclusión de que un aumento de la demanda de energía y la insuficiencia mitocondrial fue la causa de que el agotamiento. Daño mitocondrial puede ser impulsado por los radicales libres producidos por microglia activada[ 253 ]. El daño a la mitocondria y la falta de la energía resultante son bien conocidos por los conductores de la lesión tisular[ 254 ]. En las lesiones de EM, se observan cambios conformacionales en las proteínas de la cadena respiratoria mitocondrial[ 255 , 256 ]. Las deleciones en el ADN mitocondrial se pueden observar en las neuronas[ 257 ]. El ADN mitocondrial y las proteínas son muy vulnerables a los daños por O + NS[ 258 ]. Por lo tanto, es probable que O + NS lesiones de unidad a la mitocondria y el ADN mitocondrial en pacientes con EM[ 254 , 259 , 260 ].
La evidencia de que la disfunción mitocondrial y los niveles anormalmente altos de lactato desempeñan un papel fundamental en la fisiopatología de la EM / SFC es amplio y en expansión [ 261 - 264 ]. Vermeulen et al .[ 265 ] informaron de que en dos pruebas de esfuerzo celebró 24 h de diferencia, los pacientes con EM / SFC alcanzaron su umbral anaeróbico en un consumo de oxígeno significativamente menor que los controles sanos en la primera prueba. Este hallazgo también se aplica a su capacidad máxima de ejercicio, que también se alcanzó a una capacidad de oxígeno mucho más bajos que el grupo de control. Esta diferencia era aún mayor en la prueba posterior. Los investigadores concluyeron que estos hallazgos demostraron un aumento en la producción y la disminución de lactato en la producción de ATP en relación con los controles. Arnold et al .[ 266 ] usando la espectroscopia de resonancia magnética nuclear 31P, reveló un aumento anormal en el nivel de ácido láctico intracelular en el antebrazo ejercido de un paciente con EM / SFC. Este fue proporcional a los cambios concomitantes en fosfatos de alta energía. Behan[ 261 ] informaron de encontrar anomalías mitocondriales estructurales en el músculo esquelético de los pacientes con EM / SFC. Pacientes con EM / SFC mostrar un aumento significativo en los niveles de lactato intracelular siguientes ejercicios en comparación con los controles[ 263 , 267 ]. En ellas se muestran una tasa de resíntesis de ATP significativamente menor durante la recuperación del ejercicio de los controles normales derivadas de la fosforilación oxidativa deteriorada[ 263 ]. Pacientes con EM / SFC mostrar un aumento anormal de lactato con incluso el ejercicio menor y una recuperación muy lenta de este estado[ 262 , 263 , 265 ]. La fatiga puede ser el resultado de una acumulación de especies reactivas de oxígeno (ROS) y el agotamiento de ATP disponible en las células musculares[ 268 ]. Los pacientes con ME / CFS alcanzan aspiración en un punto de tiempo mucho antes que los controles sanos. Sobre el punto del agotamiento, pacientes con EM / SFC también he reducido los niveles intracelulares de ATP que indican un defecto del metabolismo oxidativo combinado con una aceleración de la glucólisis en los músculos esqueléticos de trabajo[ 269 ]. ME / CFS se acompañe de aumento significativamente lactato ventricular, indicando disfunciones mitocondriales en la enfermedad[ 107 , 270 , 271 ].
Tabla 5 muestra las similitudes en las disfunciones mitochondral entre la EM y EM / SFC. En total, hay considerable evidencia de que la disfunción mitocondrial está muy involucrada en la fisiopatología de ambas EM y EM / SFC. La producción de ATP es subóptima y se agotan los niveles en el cerebro y / o músculos estriados. Disminución de las tasas de síntesis de fosfocreatina después del ejercicio es indicativo de las respuestas metabólicas anormales de ejercer en la EM y EM / SFC. Deterioro de la fosforilación oxidativa es un problema en ambos trastornos, pero la glucólisis acelerada en los músculos se ha reportado en personas con EM / SFC, pero no en las personas con EM. Por el contrario, el daño a la cadena respiratoria mitocondrial en las neuronas ha sido reportado en la EM, pero no en EM / SFC.
Tabla 5. Similitudes en disfunciones mitochondral y cerebrales entre disseminata / esclerosis múltiple encefalomielitis (ED / MS) y la encefalomielitis miálgica / síndrome de fatiga crónica (SFC / EM)
Disfunciones cerebrales
Emisión de fotón único tomografía (SPECT), que se utiliza para examinar la perfusión cerebral en pacientes con esclerosis múltiple, mostró una disminución significativa en el flujo sanguíneo en las áreas de materia gris y blanca cortical [ 272 , 273 ]. Hipoperfusión cerebral en pacientes con EM respecto a los controles es evidente tanto en la corteza y la materia gris profundo, y es especialmente pronunciado en los núcleos del tálamo y caudado. Reducción generalizada en la utilización de oxígeno cerebral y el flujo sanguíneo en la materia blanca y gris se correlaciona con el deterioro cognitivo[ 274 ]. Raschid et al .[ 275 ] demostraron la perfusión reducida, particularmente en la materia gris de los pacientes con EM que pertenecen a los subgrupos primaria y secundaria progresiva. Se observó la reducción tanto en la materia gris cortical y profundo y sugiere que la actividad metabólica neuronal deprimido o pérdida neuronal real[ 275 ].
Los pacientes con EM / SFC muestran una reducción global de la perfusión cerebral, con un patrón característico de hipoperfusión en el tronco cerebral [ 276 , 277 ]. Anomalías SPECT se producen significativamente con más frecuencia y en mayor número que las anormalidades de MRI hacen en pacientes con EM / SFC[ 278 ]. El uso de SPECT, se observó una reducción del flujo sanguíneo cerebral en el cerebro en el 80% de los pacientes con EM / SFC[ 279 ]. Hipoperfusión tronco cerebral significativa también se ha puesto de manifiesto en pacientes con EM / SFC en comparación con los controles sanos[ 276 , 280 ]. Fischler et al .[ 277 ] demostraron una asociación positiva y significativa entre deterioros neurocognitivos experimentados por los pacientes y la reducción del flujo sanguíneo frontal.
La tomografía por emisión de positrones (PET), utilizando un análogo de la glucosa marcado nativa, es decir, [18F] fludesoxiglucosa (FDG-PET), ha revelado una correlación positiva entre la progresión clínica de la MS y el metabolismo de la glucosa cerebral [ 281 , 282 ]. Paulasu et al .[ 283 ] informaron de metabolismo de la glucosa baja en los ganglios basales y la corteza frontal de pacientes con EM informes graves niveles de fatiga. El uso de la PET con FDG en ME / CFS ha revelado hipometabolismo de glucosa en diferentes áreas del cerebro[ 280 , 284 ].
Tradicionalmente 1.5 T-ponderada, ponderada en T1 y en T2, sin contraste o gadolinio, y mejores imágenes de resonancia magnética hiperintensas en T1 se han utilizado para monitorear el progreso de la enfermedad en la sustancia blanca de pacientes con esclerosis múltiple [ 285 ]. Tanto la atrofia de la materia gris[ 285 , 286 ] y las lesiones[ 287 , 288 ] también se han puesto de manifiesto en la corteza cerebral y las estructuras profundas de la materia gris utilizando MRI. La atrofia en el cerebro de las personas con EM se relaciona con gris hipointensidad importa[ 289 ]. Sin embargo, la sensibilidad de los métodos convencionales de resonancia magnética para lesiones de la materia gris es bajo comparado con lesiones de sustancia blanca[ 288 , 290 ]. Técnicas de resonancia magnética no son lo suficientemente sensibles para detectar lesiones de la EM puramente corticales[ 291 ]. Esta sensibilidad se puede mejorar usando más alta intensidad de campo[ 292 , 293 ] o morfometría basada en voxel[ 294 , 295 ].
MRI implica morfometría basada en voxel en pacientes con EM / SFC ha revelado gris reducción de volumen de la materia [ 296 - 298 ]. Estas reducciones son aparentemente sin relación con la duración de la enfermedad o la edad de la persona examinada. Subcortical hiperintensidades de la materia blanca se han registrado en varias ocasiones en ME / CFS[ 299 , 300 ].
El uso de la espectroscopia de resonancia magnética de protón (MRS) ha revelado niveles anormalmente altos de lactato cerebral en pacientes con EM [ 301 , 302 ]. Uso de MRS de colina, se detectó anormalmente alto de colina en los ganglios basales de los pacientes [ 303 - 305 ]. Richards [ 306 ] usando MRS demostró elevadas concentraciones de colina, el lactato y los lípidos. En otro estudio, protón MRS reveló N acetil aspartato niveles significativamente más bajos en las áreas del hipocampo de pacientes con esclerosis múltiple [ 307 ]. Pacientes con EM con enfermedad activa tienen altos niveles de los niveles de lactato en el LCR. Esta elevación en los niveles de lactato puede ser el resultado de la glucólisis anaeróbica en leucocitos activados durante la enfermedad activa [ 308 ].
Brooks et al. [ 309 ] examinó una cohorte de pacientes con EM / SFC utilizando MRI y MRS nuclear. El uso de MRS de protones, se observaron niveles significativamente reducida N acetil aspartato en las áreas del hipocampo de pacientes con EM / SFC. Chaudhuri et al. [ 310 ], con la misma técnica, demostraron aumento de la señalización de colina en los ganglios basales de los pacientes con EM / SFC. Los picos de colina en los ganglios basales muy probablemente están relacionadas con 'mayor rotación de la membrana celular gliosis reparadora debido' [ 310 ]. Además, Puri et al. [ 311 ] establecieron una señal significativa de colina / creatina en la corteza occipital de los pacientes con EM / SFC. En los niños con ME CFS, se observaron / aumentos significativos en la relación colina / creatina como medidos por MRS [ 312 ].
Tabla 5 muestra las similitudes en las disfunciones cerebrales entre la EM y EM / SFC. En resumen, usando SPECT, PET y MRI, se encontró que ambos trastornos muestran hipoperfusión cerebral, la reducción del metabolismo cerebral de la glucosa y gris atrofia materia. MRS Nuclear ha revelado la señalización de colina anormal en los ganglios basales en ambas enfermedades, junto con niveles elevados de lactato y concentraciones reducidas de N acetil aspartato.
Explicaciones mecanicistas de ME típica / síntomas del SFC en la EM y EM / SFC
Por encima, ya hemos hablado de que muchos pacientes con EM tienen síntomas típicos de EM / SFC, incluyendo fatiga y malestar post-esfuerzo. En esta sección vamos a discutir las explicaciones mecanicistas de los síntomas típicos de la EM / SFC que pueden ocurrir en los pacientes de EM. La fatiga en la EM tiene tanto central (percepción) y componentes (alteración del metabolismo) periféricos [ 313 , 314 ]. Figura 1 muestra un diagrama que integra las numerosas vías en un modelo mecanicista haciendo hincapié en las vías de señalización y metabólicas inmunes compartidos e interactivos que explican las similitudes sintomáticas en ambas enfermedades.
miniaturas Figura 1. Diagrama de la integración de la señalización inmune y vías metabólicas, que junto a explicar las similitudes entre ambos sintomáticos esclerosis múltiple (MS) y la encefalomielitis miálgica / síndrome de fatiga crónica (SFC / EM). vías compartidos son disfunciones en las vías de señalización intracelular, por ejemplo, nuclear factor de kappa B (NFkB); vías inmunoinflamatorias, por ejemplo, T helper (Th) y células T reguladoras (Treg), de la ciclooxigenasa 2 (COX2), y citoquinas proinflamatorias (PICs); y estrés oxidativo y nitrosativo (O + NS) itinerarios. Estos a su vez pueden inducir daño aumentado por O + NS a las proteínas y los lípidos, las respuestas autoinmunes secundarias y defectos mitocondriales. Hay evidencia de que estas disfunciones junto con trastornos cerebrales están asociados con la aparición de la EM / SFC síntomas, que aparecen en EM / SFC y MS. PEM = malestar post-esfuerzo.
Varios autores han sugerido un papel para las alteraciones inmunológicas observados en las personas con EM en la producción de la fatiga severa sufrida por tantos pacientes. Flachenecker et al .[ 315 ] encontraron que los niveles de TNF fueron significativamente mayores en las personas con fatiga que aquellos sin fatiga. Más apoyo para este concepto se encuentra en estudios que postulan un papel mediadora para la IL-6, así como TNFa en la generación de la fatiga en la EM[ 316 , 317 ]. Pokryszko-Dragan et al .[ 318 ] informaron de que la severidad de la fatiga experimentada por los pacientes con EM se correlaciona significativamente con la producción de IFN estimulado por los linfocitos T. Los niveles elevados de citoquinas proinflamatorias es probable que participan en el desarrollo y mantenimiento de la fatiga en la EM[ 319 ]. Niveles elevados de O + NS y disfunciones mitocondriales también podría conspirar juntos para causar la fatiga y el malestar post-esfuerzo que experimentan las personas con EM[ 8 , 128 ].
Pacientes con EM muestran una respuesta metabólica exagerada a ejercer en comparación con los controles, y por lo tanto el metabolismo parece ser un factor importante que contribuye en la creación de la fatiga muscular excesiva que experimentan las personas con EM [ 320 ]. Los pacientes con EM presentan niveles objetivos y clínicamente significativas de la capacidad funcional con problemas indicados por un menor consumo máximo de oxígeno y la carga máxima de trabajo en comparación con los controles sedentarios. Estas anormalidades objetivas correlacionan positiva y significativamente con medidas de fatiga[ 321 ]. Fatigabilidad del músculo estriado no relacionados con la actividad del sistema nervioso central es una manifestación frecuente de MS[ 322 ]. Además, se ha demostrado que los individuos con EM tienen una tasa marcadamente reducida de la resíntesis de fosfocreatina después de la depleción comparación con los controles[ 323 ]. Los fosfocreatina reducidos resíntesis resultados de la producción de ATP alterada oxidativo, probablemente derivada de discapacidad actividad de las enzimas oxidativas[ 324 ]. Muscular en pacientes con EM es significativamente menor que la observada en individuos sanos y se basa más en anaerobia de la respiración aeróbica[ 324 ]. Varios estudios han encontrado anormalidades relacionadas con defectos en la contracción voluntaria máxima durante el ejercicio o después durante el período de la facilitación en los pacientes con EM con debilidad muscular[ 325 ] y la magnitud de los defectos se correlaciona con el grado de daño a los nervios[ 326 ]. Los potenciales evocados motores (MEPs) en MS tienden a ser anormal en MS si la gente ha fatiga incapacitante[ 327 , 328 ]. Deterioro de rendimiento del motor se ha demostrado en las personas con EM[ 329 ]. Ng et al .[ 330 ] informaron de que la contracción voluntaria máxima fue 27% menor en los pacientes con EM que en el grupo control. Los cambios de motor, sin embargo, no estaban relacionados con la fatiga, pero la capacidad de caminar deteriorada. Es digno de notar que los pacientes con EM con un modesto nivel de discapacidad muestran reducciones brutas en la capacidad de ejercicio[ 331 ]. Savci et al .[ 332 ] señaló que la debilidad en los músculos respiratorios, función pulmonar deteriorada y el grado de deterioro neurológico no son factores que contribuyen a la capacidad de ejercicio funcional reducido en pacientes con EM.
La investigación de imágenes cerebrales funcionales usando SPECT y PET indican que la fatiga en EM está conectado a hipometabolismo global de la glucosa en la corteza prefrontal y los ganglios basales [ 282 , 333 - 336 ]. Otros investigadores[ 337 , 338 ] demostraron que la hipoperfusión se correlaciona con la enfermedad y la gravedad de la fatiga en la EM. Estudios de PET muestran que hipometabolismo de determinadas zonas del cerebro, especialmente los circuitos frontales y subcorticales, se asocia con la fatiga[ 37 , 339 , 340 ]. MRI, PET y estudios de resonancia magnética funcionales indican que la fatiga está relacionada con enfermedad de la materia gris, en las áreas tálamo y caudado y especialmente la corteza cerebral[ 341 ].
Además, la fatiga, la fatiga y el malestar post-esfuerzo en EM / SFC tienen componentes centrales y periféricos [ 5 , 128 ]. Como se explica en otro lugar y por encima, la fatiga en EM / SFC está asociado y puede explicarse por el aumento de los niveles de citoquinas proinflamatorias, O + NS y defectos mitocondriales[ 5 , 128 ]. Varios estudios han encontrado anormalidades relacionadas con defectos en la contracción voluntaria máxima durante el ejercicio o después durante el período de la facilitación post ejercicio en EM / SFC[ 342 ]. MEP inmediatamente después de un período de ejercicio fue significativamente más baja en EM / SFC y MEP facilitación 30 minutos después del ejercicio fue significativamente menor que en los controles[ 343 , 344 ]. Estos parámetros también fueron bajos en otro estudio[ 345 ]. Algunos autores han propuesto la hipótesis de que la fatiga en EM / SFC es enteramente de origen neurológico[ 346 , 347 ]. Sin embargo, esto parece ser un punto de vista minoritario en este momento.
Schilling et al .[ 348 ] informó de la activación central de deterioro en EM / SFC durante la contracción voluntaria máxima y reportaron hallazgos similares en siete de los nueve estudios revisados. Kent-Braun et al .[ 349 ] Asimismo, informó niveles marcadamente disminuidos de activación centro al final de un periodo de contracción muscular. Schilling et al .[ 348 ] informaron de que la falta de activación aparente en el centro de la contracción voluntaria máxima en EM / SFC es de una magnitud similar a la reportada en el ictus y la esclerosis lateral amiotrófica[ 350 , 351 ]. Un gran número de estudios demuestran el rendimiento del motor alterada en las personas con EM / SFC[ 345 , 352 , 353 ].
En los pacientes con EM / SFC, Barnden et al .[ 297 ] informó de que el volumen de la materia blanca, tal como se mide usando 3 T MRI, se correlaciona de manera significativa y positivamente con la severidad de la fatiga experimentada por los pacientes. Los autores observaron alteraciones hemodinámicas en el tronco cerebral, sustancia blanca frontal profunda, la protuberancia basal caudales y el hipotálamo, sugestivos de alteración de la autorregulación cerebrovascular. Cuando se toma como un todo, la evidencia apuntaba a la disfunción de los astrocitos y la reposición de las normas homeostáticos. Actividad Astrocyte regula la autorregulación cerebrovascular[ 297 ] y el flujo sanguíneo cerebral[ 354 , 355 ]. Mal funcionamiento de los astrocitos es una causa importante de la fatiga mental[ 355 ]. Por lo tanto, / se prevé que la actividad de los astrocitos disfuncional reportado en ME CFS para liderar en un desglose de los mecanismos que controlan el flujo de sangre en el cerebro. Los pacientes con EM / SFC muestran una reducción global de la perfusión cerebral, con un patrón característico de hipoperfusión del tronco cerebral[ 276 , 356 ]. La gravedad de la fatiga incapacitante experimentado por los pacientes con EM / SFC está asociado con la reducción en la activación de los ganglios basales[ 357 ]. Cuando se toma como un todo, la evidencia de alteraciones en la sustancia gris y la disfunción de astrocitos como contribuyentes a la fatiga que sufren las personas con ambas enfermedades parece sustantivo.
En resumen, la fatiga y el malestar post-esfuerzo en la EM y EM / SFC puede explicarse por mecanismos periféricos y centrales, incluido el aumento de los niveles de citoquinas proinflamatorias, O + NS y disfunciones mitocondriales. En ambos trastornos, se detectan anomalías relacionadas con defectos en la contracción voluntaria máxima durante el ejercicio. Trastornos centrales, incluyendo hipometabolismo de glucosa y la hipoperfusión cerebral, pueden contribuir a la fatiga en ambos trastornos.
Resumen
MS y EM / SFC muestran niveles notables de similitud en muchas dimensiones. El siempre presente la fatiga incapacitante es una carga para ambos grupos de pacientes para llevar. Esta carga se hace más pesada por los niveles de graves de intolerancia al ejercicio, que inducen un empeoramiento de los síntomas en las personas con ambas enfermedades. Ambos grupos de pacientes recurren al 'ritmo' como una estrategia de conservación de la energía en un intento de satisfacer las demandas de energía asociados con la vida normal. ME / CFS y MS son más frecuentes en mujeres que en hombres y muestran una evolución crónica o debilitante y de advertencia. Aumento de los niveles de O + NS se producen en ambas enfermedades y los pacientes comparten una gama casi idéntica de anomalías determina empíricamente como se evidencia por los niveles elevados de peroxinitrito, NO y iNOS, la peroxidación lipídica y nitración de aminoácidos. Las consecuencias de O + NS daños a la libre epítopos se evidencia por el arsenal casi desconcertante y casi idéntico de autoanticuerpos contra epítopos formados dañadas vistos en ambas enfermedades. Los niveles reducidos de antioxidantes, incluyendo la vitamina E, el zinc, el glutatión también se encuentran en ambas enfermedades. Evidencia de la activación inmune crónica junto con trastornos de la homeostasis de las células T se ve en ambas enfermedades. Existen anomalías similares en los niveles de citoquinas proinflamatorias, neopterina en suero y antígenos de células T. Aunque reducida función NKC en ME / CFS se ha enfatizado lo largo de muchos años las anomalías idénticas en MS no ha recibido tanta atención generalizada. Los resultados producidos por el uso de neuroimagen PET, SPECT y MRS nuclear son similares en ambas enfermedades y en la EM la severidad de la anormalidad en el metabolismo de la glucosa se correlaciona bien con la actividad de la enfermedad mientras que los resultados de MRI no lo hacen.
Sin embargo, existen también diferencias en los perfiles sintomáticos e inmunes entre ambos diagnósticos. Por lo tanto, los pacientes con ME / CFS parecen más sensibles a los aumentos en la actividad física o cognitiva que los pacientes con EM. Pacientes con EM / SFC pueden tener una experiencia peor en lo que respecta a las infecciones, mientras que el número de infecciones se asocia con el aumento de la severidad de los síntomas. Si bien la EM se caracteriza por aumento de la expresión de CD69, una expresión de CD69 se ve disminuido en EM / SFC. Acelerado glucólisis se informó en EM / SFC, pero no en la EM. Daño neuronal a la cadena respiratoria se ha encontrado en la EM, pero no en EM / SFC. Agotamiento de las células T parece ser más de un problema en ME / CFS que en la EM. Cuando se toman juntos la gama de marcadores indirectos de O + NS y la variedad de autoanticuerpos son más anchas en EM / SFC que en MS y esto puede ser debido a un aumento de la gravedad de O + NS en EM / SFC. Mientras que la coenzima Q10 se relaciona con la fatiga en EM / SFC, los hallazgos de la EM son menos evidentes. Por último, mientras que tanto ME / CFS y MS son enfermedades crónicas inmunoinflamatorias, inflamación del sistema nervioso central está claramente más prominente en la EM que en EM / SFC.
Sin embargo, la gran similitud entre ambos trastornos en términos de fenomenología, neurocomportamiento y características neuroinmunes subrayan además que EM / SFC pertenece al espectro de los trastornos neuroinmunes. Además, los datos muestran que la comorbilidad entre ambos trastornos y la alta prevalencia de ME / CFS síntomas en los pacientes con EM se puede explicar por los mecanismos neuroinmunes.
Figura 2 muestra que la comorbilidad significativa entre la EM y EM / SFC puede basarse en inmunoinflamatoria compartida, O + NS, autoinmunes y las vías mitocondriales y disfunciones cerebrales.
miniaturas Figura 2. El neuroinmune significativa se superpone en la esclerosis múltiple (MS) y la encefalomielitis miálgica / síndrome de fatiga crónica (EM / SFC) puede basarse en inmunoinflamatoria compartida, estrés oxidativo y nitrosativo (O + NS), autoinmune y vías mitocondriales, y disfunciones cerebrales . CMI = inmunidad mediada por células; NKCA: actividad de las células asesinas naturales; PICs = citoquinas proinflamatorias; Ayudante Th = T; Treg = T reguladoras.
Figura 3 muestra un segundo modelo que explica la alta incidencia de los síntomas típicos de EM / SFC en pacientes con EM. Este modelo sugiere que los pacientes con EM son neurológicamente e inmunológicamente preparados para un aumento de la expresión de síntomas de EM / SFC. Por lo tanto, la activación de inmuno-inflamatorio, autoinmune, mitocondrial y O + vías NS junto con los trastornos cerebrales pueden los pacientes con EM principales para un aumento de la prevalencia de EM / síntomas del SFC. Otras posibilidades son que EM / SFC podrían aumentar las probabilidades de desarrollar EM o cuando comórbido con MS podría agravar la severidad de la EM. También es posible que hay un cruce en la progresión de inmuno-inflamatorio que podría explicar la bifurcación de ME / CFS en lugar de MS. Por ejemplo, las lesiones iniciales en ME / CFS podrían ser más pequeño que en la EM, pero a expensas de mayores impedimentos bioenergéticos[ 5 ].
miniaturas Figura 3. Un segundo modelo que explica la alta incidencia de los síntomas característicos de la encefalomielitis miálgica / síndrome de fatiga crónica (EM / SFC) en la esclerosis múltiple (EM). Este modelo muestra que los pacientes con EM se neuroimmunologically cebados hacia una mayor expresión de EM / SFC síntomas. Por lo tanto, la activación de inmuno-inflamatorio, oxidativo y nitrosativo (O + NS), autoinmune y vías mitocondriales, y disfunciones cerebrales pueden los pacientes con EM principales para un aumento de la prevalencia de síntomas de EM / SFC. CMI = inmunidad mediada por células; PICs = citoquinas proinflamatorias.
Abreviaturas
COX2: ciclooxigenasa 2; LCR: líquido cefalorraquídeo; DPPIV: la dipeptidil peptidasa 4; FDG: Fluodeoxyglucose; HR: Frecuencia cardiaca; IFN: Interferón; IL: interleucina;iNOS: Óxido nítrico sintasa inducible; EM / SFC: síndrome de fatiga Encefalomielitis Miálgica / crónica; MEP: Los potenciales evocados motores; RM: resonancia magnética; MRS: espectroscopia de resonancia magnética; EM: esclerosis múltiple; NFkB: Factor Nuclear kappa B; NKCA: actividad de las células asesinas naturales; NMRI: resonancia magnética nuclear; NO: El óxido nítrico; O + NS: estrés oxidativo y nitrosativo; PD: Programado muerte; PET: tomografía por emisión de positrones; POTS: síndrome de taquicardia ortostática postural; ROS: especies reactivas del oxígeno; SPECT: emisión de fotón único tomografía computarizada; TGF: factor de crecimiento transformante; Th: T auxiliares; Factor de necrosis tumoral;: TNF Treg: T reguladoras.
Conflicto de intereses
No se obtuvo una financiación específica para esta revisión. Los autores declaran que no tienen intereses en conflicto.
Autores de las contribuciones
GM y MM participado en el diseño de esta revisión y contribuyeron igualmente a este trabajo. Todos los autores leído y aprobado la versión final.
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Antecedentes
'Encefalomielitis diseminada' (esclerosis múltiple) y encefalomielitis miálgica / síndrome de fatiga crónica (SFC / EM) se clasificaron como enfermedades del sistema nervioso central por la Organización Mundial de la Salud. Esta revisión tiene como objetivo comparar las características fenomenológicas y neuroinmunes de MS con los de EM / SFC.
Discusión
Hay notable fenomenológica y neuroinmune superposiciones entre ambos trastornos. Los pacientes con EM / SFC y MS ambos experimentan graves niveles de fatiga incapacitante y un empeoramiento de los síntomas después del ejercicio y el recurso a las estrategias de conservación de la energía en un intento de satisfacer las demandas de energía de la vida del día a día. Debilitantes síntomas autonómicos, disminuido respuestas cardíacas a ejercicio, la intolerancia ortostática e hipotensión postural son experimentados por los pacientes con ambas enfermedades. Ambos trastornos presentan una recaída-remisión o curso progresivo, mientras que las infecciones y el estrés psicosocial juegan un papel importante en el empeoramiento de los síntomas de fatiga. Activado inmunoinflamatoria, oxidativo y nitrosativo (O + NS) las vías y la autoinmunidad se producen en ambas enfermedades. Las consecuencias de O + NS daños a la libre epítopos se evidencia por el arsenal casi desconcertante y casi idéntico de autoanticuerpos contra epítopos formados dañadas vistos en ambas enfermedades. Disfunciones mitocondriales, incluyendo los niveles bajos de ATP, disminución de la síntesis de la fosfocreatina y la fosforilación oxidativa deteriorada, están fuertemente implicados en la fisiopatología de ambas EM y EM / SFC. Los resultados producidos por técnicas de neuroimagen son bastante similares en ambas enfermedades y muestran una disminución en el flujo sanguíneo cerebral, atrofia, la reducción de la materia gris, blanco hiperintensidades de la materia, el aumento de la señalización de lactato y colina cerebral y disminuyó los niveles de acetil-aspartato.
Resumen
Esta revisión muestra que existen similitudes neuroinmunes entre la EM y EM / SFC. Esto corrobora aún más la opinión de que EM / SFC es una enfermedad neuroinmune y que los pacientes con EM se cebó inmunológicamente a desarrollar síntomas de EM / SFC.
Palabras clave: Encefalomielitis diseminada; Encefalomielitis Miálgica; Síndrome de fatiga crónica; La inflamación; La autoinmunidad; Estrés oxidativo y nitrosativo; Las mitocondrias
Antecedentes
/ Esclerosis 'encefalomielitis diseminada' múltiple (EM) y el síndrome de la encefalomielitis miálgica / fatiga crónica (SFC / EM) son los dos clasificados como enfermedades del sistema nervioso central por la Organización Mundial de la Salud (OMS). MS exhibe una heterogeneidad casi desconcertante radiológica, clínica y patológica. La evidencia revela que diferentes procesos, tales como la autoinmunidad, la inflamación y la infección por el virus, pueden inducir la característica de la patología de la enfermedad y sugiere que la EM es una enfermedad que implica la presencia de diferentes mecanismos causales. Distintos patrones de desmielinización se han documentado en varias ocasiones. Dos patrones tienen una muy estrecha semejanza con encefalomielitis autoinmune inducida ya sea por las células T solas o células T y B en combinación. Los otros patrones son muy indicativos de infección por el virus o desmielinización generada por la exposición a las toxinas ambientales en lugar de mecanismos autoinmunes manifiestos. Datos patológicos, bioquímicos e inmunológicos indican que diferentes vías están generando la clara patología visible en diferentes pacientes con esclerosis múltiple [ 1 ]. La investigación demuestra repetidamente un medio proinflamatorias en pacientes con EM como se refleja en los niveles elevados de citoquinas proinflamatorias [ 2 , 3 ].
Los pacientes con EM / SFC experiencia desactivación de los niveles de fatiga, como lo hacen las personas con EM, y también tienen una amplia gama de signos neurológicos. Estos últimos implican neurocognitivo y síntomas autonómicos, por ejemplo, hipotensión postural y la intolerancia ortostática [ 4 , 5 ] y una amplia gama de anomalías en escáneres cerebrales que indican niveles elevados de lactato, la hipoperfusión cerebral, y hipometabolismo de glucosa [ 5 ]. La evidencia muestra que los diferentes factores desencadenantes, como infecciones y (auto) trastornos inmunes, pueden estar asociados con la aparición de la EM / SFC [ 6 ]. Pacientes con EM / SFC mostrará numerosas anormalidades inmunológicas que indican un sistema inmune activado pero mal regulada, incluyendo los niveles crónicamente elevados de citoquinas, signos de la activación inmune, la pérdida de la homeostasis de las células T, disminución de la actividad de las células asesinas naturales y las respuestas autoinmunes [ 6 ].
Esta revisión tiene como objetivo comparar las enfermedades de la EM y EM / SFC en varias dimensiones diferentes. Estas dimensiones incluyen similitudes fenomenológicas, incluyendo síntomas y el curso, oxidativo elevado y el estrés nitrosativo (O + NS), la existencia de autoinmunidad, inmunidad mediada por células y las anomalías de citoquinas y anormalidades en la activación de células T y la homeostasis, y una comparación de los hallazgos en las imágenes cerebrales . Vale la pena señalar en el inicio, sin embargo, que aunque el SFC es reconocido como un término alternativo para la encefalomielitis miálgica hay muchos casos en la literatura donde se utiliza el término como sinónimo de fatiga de un origen psiquiátrico o idiopática y pacientes se seleccionan que sólo experimentan fatiga [ 7 ]. En esta revisión sólo tenemos en cuenta los datos de estudios donde los pacientes son reclutados utilizando criterios de los CDC y evitan los estudios donde los pacientes son seleccionados porque cumplen con criterios arbitrarios producidos por cuestionarios de síntomas no validados o invalidados o escalas de fatiga genéricos. Tratando de sintetizar los resultados, si los criterios de selección son importante variable de confusión es prácticamente imposible, y en cualquier caso puede conducir a conclusiones falsas [ 8 ].
Discusión
Similitudes fenomenológicas entre la EM y EM / SFC
Muchos pacientes con EM tienen síntomas que son característicos de la EM / SFC. Primero vamos a discutir los síntomas típicos de la EM / SFC y luego mostrar que muchos pacientes con EM también tienen ME / CFS síntomas junto con déficits neurológicos típicos. Las personas con EM / SFC pueden tener una amplia gama de síntomas [ 9 ]. Los síntomas típicos incluyen fatiga crónica, la hiperalgesia, los dolores de cabeza de tipo migraña, sueño no reparador o incluso dormir / ciclo de reversión estela. Los pacientes también presentan con síntomas compatibles con un síndrome similar a la gripe crónica. Estos síntomas incluyen fatiga incapacitante implacable grave en los dominios físicos y mentales combinados con niveles incapacitantes de fatigabilidad muscular. Problemas con la recuperación de la memoria y la formación también se observan con frecuencia. Problemas con la recuperación de palabras significan que los pacientes con frecuencia no pueden terminar las frases. Estos síntomas están agravados por incrementos en la actividad cognitiva y la o física. Una incapacidad para tolerar incluso los aumentos insignificantes en la actividad física o mental por encima de las normas individuales es el principal síntoma de EM / SFC [ 5 ]. Esta intolerancia se manifiesta en la exacerbación de la enfermedad, que puede ser de corta duración o prolongada [ 10 , 11 ]. Pacientes con EM / SFC exhibo anomalías en los parámetros pertenecientes a la actividad del sistema nervioso simpático y parasimpático [ 12 , 13 ]. La intolerancia ortostática e hipotensión de origen neurológico son comúnmente reportados síntomas cardiovasculares [ 4 , 14 ]. Síndrome de taquicardia postural ortostática (POTS) es otro hallazgo común. Taquicardia postural exagerado y una mayor actividad simpática se han reportado [ 12 , 15 ]. Los síntomas autonómicos también incluyen una intolerancia de las fluctuaciones de temperatura de ancho y groseramente alterada la estabilidad termostática. Una respuesta cardiaca disminuida para el ejercicio también se ha demostrado [ 16 ]. Descansar la hiperactividad simpática junto con la reducción de la modulación vagal parece ser un hallazgo reproducible en EM / SFC [ 17 ]. De Becker et al. [ 18 ] informó de un aumento de la frecuencia del impulso simpático cardiaco (HR) en la inclinación en comparación con los controles. Otro estudio demostró la FC deteriorados que indican la existencia de atenuada respuesta simpática cardíaca. Estas respuestas de la HR inferiores no podían conciliarse con una explicación basada en la pérdida de condición del paciente o la inactividad prolongada [ 19 ]. Los autores informaron que las respuestas hemodinámicas en pacientes con EM / SFC fueron perjudicados de manera significativa durante el ejercicio en comparación con los controles sanos. Un número de otros trabajadores han informado de la desregulación autonómica en las personas con EM / SFC [ 20 - 27 ]. Los pacientes con EM / SFC suelen utilizar estrategias de conservación de la energía o el ritmo como un método para minimizar los efectos de la fatiga en la vida diaria [ 28 ].
Alrededor de 53% a 92% de los pacientes con EM experimentan niveles incapacitantes de la fatiga [ 29 ]. Los pacientes con EM con frecuencia informan que su fatiga es incesante e implacable [ 30 - 32 ], y causa somnolencia diurna [ 33 ] y un impulso irresistible para descansar [ 32 ]. Clínicamente, la fatiga se presenta como agotamiento, pérdida de energía, somnolencia diurna, o la exacerbación de los síntomas. Actividad normalmente actúa para aumentar los niveles de fatiga en la EM [ 34 ]. Por lo tanto, la experiencia de agotamiento permanente se ve magnificado por exacerbaciones que conducen a una ausencia total de energía después de la actividad física o cognitiva [ 35 , 36 ]. El rápido agotamiento y marcadamente reducida tolerancia al ejercicio es una fuente de discapacidad profunda en pacientes con esclerosis múltiple [ 36 ]. Las personas con EM no sólo informan de la falta de energía, sino también una profunda intolerancia de las actividades físicas, incluso menores [ 31 , 33 , 37 ]. Pacientes con EM a menudo tienen dificultades de concentración o una incapacidad para completar tareas mentales [ 30 , 33 , 37 ]. Informes de malestar general también son comunes [ 32 , 37 ].
Los síntomas más frecuentes de la disfunción autonómica en pacientes con EM son la impotencia, disfunción gastrointestinal, trastornos del sueño, la micción desordenada y la intolerancia ortostática [ 38 , 39 ]. Los pacientes pueden desarrollar POTS como resultado de su disfunción autonómica subyacente [ 40 ]. Un número de diferentes grupos han informado de desregulación ortostática, síncope neurocardiogénico y arritmias cardíacas [ 41 - 44 ].
Las personas con EM también utilizan estrategias de estimulación para reducir al mínimo los efectos de la fatiga en la vida diaria. Estas estrategias incluyen la planificación de rutinas diarias, garantizando que los períodos de mayor actividad tienen lugar en la mañana y por la elaboración de presupuestos de tiempo para el descanso o incluso duermen entre dichos períodos de mayor actividad [ 37 ]. Un número de estudios han examinado empíricamente la eficacia de la estimulación por la inclusión de pacientes en un curso donde se les dio instrucciones en diversas técnicas de estimulación [ 45 - 47 ]. Estos cursos resultaron en reducciones significativas en la fatiga.
En resumen (véase el cuadro 1 ), los pacientes con EM / SFC y MS ambos experimentan graves niveles de fatiga incapacitante y un empeoramiento de los síntomas después del ejercicio y el recurso a las estrategias de conservación de la energía en un intento de satisfacer las demandas de energía de la vida del día a día. Debilitantes síntomas autonómicos son experimentados por personas con ambas enfermedades. Respuestas cardíacas disminuida para el ejercicio son un hallazgo común como son los informes de la intolerancia ortostática e hipotensión postural. Parece, sin embargo, que EM / SFC pacientes pueden ser más sensibles a las actividades físicas o cognitivas que los pacientes con EM.
Tabla 1. similitudes fenomenológicas entre encefalomielitis diseminada / esclerosis múltiple (MS) y la encefalomielitis miálgica / síndrome de fatiga crónica (SFC / EM)
Las similitudes en el curso y otras características de la enfermedad de la EM y EM / SFC
Hay cuatro tipos de EM, se describen a continuación. (1) Los pacientes con tipo de recaída-remisión MS soportan recaídas o episodios de deterioro agudo de la función neurológica. Las recaídas pueden ser sustituidos por momentos de remisiones parciales o completas sin más exacerbaciones. Esto es fácilmente la presentación más común de la EM y personas con EM remitente-recurrente representan alrededor del 85% de la población con EM. (2) Los pacientes con tipo primario-EM progresiva sufren un deterioro continuo de su enfermedad típicamente, pero no exclusivamente, sin un patrón de recaída relativa o remisión. Este fenotipo es relativamente rara que comprende aproximadamente 10% de la población con EM. (3) Los pacientes con tipo secundaria progresiva MS soportan un patrón inicial de la enfermedad remitente-recurrente seguida de un deterioro progresivo de la actividad de la enfermedad en medio de un patrón de recaídas y remisiones de menor importancia. Alrededor de la mitad de los que tienen el curso remitente-recidivante de la enfermedad se va a desarrollar EM secundaria progresiva en ausencia de tratamiento. (4) Los pacientes con tipo progresiva-recidivante MS experimentan un empeoramiento progresivo de los síntomas de inicio junto con exacerbaciones agudas con o sin recuperación. No hay un período de remisión en esta forma de EM. La frecuencia de este fenotipo es de aproximadamente 5% de la población total MS.
Además, EM / SFC es una enfermedad crónica con recaídas y remisiones que implica el aumento y disminución de los síntomas [ 48 - 51 ]. La mayoría de los estudios que analizan los cambios longitudinales en la actividad de la enfermedad utilizando criterios diagnósticos internacionalmente acordados reportar una recaída-remisión o patrón progresivo de la enfermedad en los pacientes monitoreados [ 52 - 55 ]. La recuperación de la EM / SFC es extremadamente rara [ 53 - 55 ]. La cifra promedio reportado en los estudios que utilizaron 1.988 o 1.994 Centros para el Control de Enfermedades y Prevención de los criterios de contratación es un 4% [ 53 , 55 , 56 ]. Peterson et al. [ 57 ] reportaron una remisión relativa en el 40% de los pacientes monitorizados durante 12 meses mientras que el 20% de los pacientes demostró empeoramiento progresivo de su enfermedad y el 40% se mantuvo estable. Desafortunadamente, ninguno se recuperó. Saltzstein et al. [ 58 ] informó de estadísticas muy similares.
Diferentes factores desencadenantes como infecciones y otros factores ambientales juegan un papel en el inicio de la EM y EM / SFC. Infecciones han sido implicados en la recaída de MS. Activación de las vías inmunológicas, en su mayoría a través de citoquinas, se cree que es responsable de la aparición de recaídas graves durante o después de la infección [ 59 ]. El estrés también aumenta la frecuencia de las recaídas o un empeoramiento general de los síntomas [ 60 ]. El estrés conduce a las citoquinas elevadas e incrementos en los estados proinflamatorios generales, que bien puede crear el entorno promover una mayor actividad de la enfermedad [ 61 , 62 ].
La gran mayoría de los pacientes con EM / SFC soportar múltiples infecciones bacterianas y virales persistentes [ 63 - 70 ]. La existencia de estas infecciones se correlaciona positivamente con el número total de síntomas y la gravedad de los síntomas que incluyen los síntomas neurológicos [ 66 ]. Infecciones concurrentes parecen empeorar los síntomas a nivel mundial [ 71 ]. El estrés también está relacionado con el empeoramiento de los síntomas de la EM / SFC [ 72 , 73 ].
La incidencia y prevalencia de SM demuestra una considerable variabilidad geográfica [ 74 , 75 ]. Zonas de alta frecuencia (prevalencia de 60 por cada 100.000 o más) son Europa, el área que abarca el norte de EE.UU. y el sur de Canadá, las antípodas incluyendo todos los de Nueva Zelanda, la parte sur oriental de Australia. En los EE.UU., la prevalencia es de 100 por cada 100.000. A un ritmo de 300/100 000, los residentes de las Islas Orcadas en el Reino Unido tienen una carga desproporcionadamente pesada.
Estimar la prevalencia de EM / SFC es un ejercicio difícil, sin embargo. Aunque la enfermedad fue reportada por primera vez en 1934, la introducción de nueva terminología descriptiva en 1988 después de un brote de EM en los EE.UU. llevó a muchos médicos a equiparar la enfermedad con la fatiga crónica idiopática. La presencia de fatiga crónica en una población es común, que van desde poco menos de 3.000 a poco más de 6.000 casos por 100.000 [ 76 ]. Mientras que la fatiga incapacitante está ciertamente presente en la mayoría de la gente es sólo uno de una serie de deshabilitar neurológicos y neuroendocrinos síntomas experimentados por los pacientes con EM / SFC. Con esa salvedad en mente, las cifras indicarían que algunos 0,2% de las personas en los EE.UU. tienen EM / SFC [ 76 - 80 ], que es el doble de la prevalencia de la EM. Al igual que en muchos trastornos autoinmunes, ME / CFS y MS son más frecuentes en mujeres que en hombres [ 9 , 81 ].
Tabla 1 muestra las similitudes fenomenológicas entre ambos trastornos. Tanto MS y EM / SFC muestran una crónica y / o recurrente-remitente curso, mientras que las infecciones y el estrés parecen jugar un papel importante en el empeoramiento de los síntomas en ambas enfermedades. Se cree que la activación inmune después de la infección para desencadenar las recaídas en la EM y EM / SFC. Los pacientes con EM / SFC tienen más infecciones concomitantes y el número de diferentes infecciones se correlaciona con la gravedad de los síntomas. El estrés está relacionado con el empeoramiento de los síntomas de la fatiga tanto en la EM y EM / SFC.
Estrés oxidativo y nitrosativo
La acumulación de datos demuestra que O + NS juega un papel importante en la fisiopatología de la EM [ 82 , 83 ]. Los estudios han revelado la existencia de la peroxidación de lípidos en la EM como se evidencia por los niveles elevados de la pentano alcanos y etano, hidrocarburos producida por la peroxidación de los ácidos grasos insaturados [ 84 ]. O + NS probable hacer una importante contribución a la fisiopatología de las lesiones en pacientes con esclerosis múltiple [ 85 ]. Peroxinitrito por ejemplo, es capaz de modificar los lípidos, proteínas, ADN y las estructuras mitocondriales y funciones a través de la producción de oxidante y nitración de los radicales libres. La evidencia que apoya la presencia de O + NS en desmielinizante y lesiones inflamatorias incluye la existencia de nitrotirosina junto con lípidos y proteínas peróxidos [ 86 , 87 ]. El aumento de óxido nítrico (NO) y óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) de producción se han detectado en células mononucleares de sangre periférica causados por niveles elevados de estrés oxidativo [ 87 , 88 ]. Los isoprostanos, isómeros de prostaglandinas, son generados por la peroxidación de los ácidos grasos y pueden detectarse en la orina, así como en el plasma de las personas con EM [ 89 - 91 ]. Los niveles elevados de isoprostano 8-epi-prostaglandina se encuentran en el líquido cefalorraquídeo (LCR) de pacientes con MS [ 92 ].
Muchos estudios que utilizan medidas de sangre periférica han demostrado el aumento de O + NS en los pacientes con EM / SFC, incluyendo aumento de los niveles de malondialdehído (MDA), isoprostane, 8-OH-desoxiguanosina, 2,3 de ácido difosfoglicérico, ácido tiobutırico, y carbonilos proteicos [ 93 - 101 ]. La producción de iNOS es significativamente mayor en pacientes con EM / SFC en comparación con los controles normales [ 102 ]. Como veremos más adelante, también hay evidencia de que hay una hiperproducción crónica de NO [ 93 ]. Los niveles de estrés oxidativo planteadas también se producen en respuesta al ejercicio en EM / SFC [ 103 ] potencialmente explicar uno de los mecanismos subyacentes malestar post-esfuerzo. En pacientes con EM / SFC, el ejercicio induce cambios notables en la excitabilidad de las membranas musculares [ 104 ]. Skeletal desequilibrio oxidativo muscular contribuye a aumentar la fatiga muscular [ 105 ]. Varios autores han informado de que las medidas de O + NS demuestran una correlación positiva y significativa con la gravedad de los síntomas [ 93 - 96 , 99 , 101 , 106 , 107 ].
Tanto MS y EM / SFC se acompañan de niveles deprimidos significativamente de antioxidantes esenciales y enzimas antioxidantes. Syburra y Passi [ 108 ] informaron de niveles bajos de vitamina E, ubiquinona (coenzima Q10) y glutatión (GSH) peroxidasa en la EM. de Bustos et al. [ 109 ], sin embargo, no encontró diferencias significativas en los niveles séricos de la coenzima Q10 entre los pacientes con EM y los controles. Hay informes sobre niveles bajos de glutatión en el cerebro de pacientes con esclerosis múltiple [ 110 ]. La disminución de los niveles de zinc se han observado en MS [ 111 ].
La disminución de los niveles de zinc, coenzima Q10 y el glutatión se han reportado en ME / CFS [ 95 , 107 , 112 ]. Un estudio de la espectroscopia de resonancia magnética de protón reciente reportado disminución de los niveles de glutatión corticales en el cerebro en EM / SFC que inversamente correlacionada con los niveles de lactato [ 107 ]. Un estudio que examinó los niveles de vitamina E en la sangre mostraron que la mejoría del estrés oxidativo se produce cuando pacientes con EM / SFC entran en remisión [ 100 ].
Tabla 2 muestra las similitudes en las vías de O + NS entre ambos trastornos. Marcadores de O + NS elevada se encuentran en ambas enfermedades. Por otra parte, las anomalías reportadas son prácticamente idénticos en ambas enfermedades, e incluyen niveles elevados de peroxinitrito, NO y iNOS. Evidencia de aminoácidos y proteínas y lípidos nitrosatively modificados oxidativamente modificados se encuentran en ambas enfermedades. Los niveles reducidos de antioxidantes, incluyendo la vitamina E, zinc y glutatión también se encuentran en ambas enfermedades. Mientras que la coenzima Q10 está claramente relacionado con la fatiga en EM / SFC, los hallazgos de la EM son menos evidentes.
Tabla 2. Similitudes en estrés oxidativo y nitrosativo (O + NS) itinerarios y los niveles de antioxidantes entre encefalomielitis diseminada / esclerosis múltiple (ED / MS) y la encefalomielitis miálgica / síndrome de fatiga crónica (SFC / EM)
Los niveles de citoquinas en la EM y EM / SFC
Los estudios han informado repetidamente los niveles elevados de las citoquinas proinflamatorias, IL-1β [ 113 - 115 ], TNF [ 115 , 116 ] y la IL-6 [ 117 , 118 ] en el LCR y el plasma de las personas con EM. Por otra parte, el patrón de citoquinas observó en el LCR de pacientes con EM remitente-recurrente varía dependiendo de la etapa de la enfermedad [ 119 ]. Citoquinas tipo Th1, tales como IL-2 e interferón (IFN), y la interleucina (IL) -12, se incrementan durante la enfermedad activa. T helper (Th) 2 citocinas, como la IL-10, factor de crecimiento transformante antiinflamatorio (TGF) -β e IL-4, se elevó durante la remisión relativa [ 120 - 123 ]. Th1 y Th2 están presentes en el LCR y lesiones [ 124 , 125 ] durante la recaída y remisión. Las altas concentraciones de factor de necrosis tumoral (TNF) α y la IL-10 (tanto en el suero y CSF), que acompañan un ataque MS, sugerir una expresión concomitante de citocinas Th1 y Th2, y no a la expresión secuencial de citoquinas Th1 seguido por Th2 citocinas [ 126 ].
Un número de estudios han encontrado que los niveles de las principales citoquinas proinflamatorias TNF e IL-1β aumentado en ME / CFS (para una revisión ver Maes et al. [ 127 ]). La evidencia reciente ha desafiado la idea de que los pacientes con EM / SFC presentan un sistema inmune Th2 activados dominado [ 5 , 128 ]. Proinflamatorias y antiinflamatorias citoquinas son conocidos por coexistir también en ME / CFS, aunque en muchos pacientes citoquinas proinflamatorias son dominantes [ 127 , 129 , 130 ]. Los estudios que examinan los perfiles de citoquinas Th en las personas con EM / SFC también muestran un gran número de diferentes hallazgos casi seguro que las inconsistencias metodológicas, incluyendo la selección de los pacientes [ 5 ]. Rose et al. [ 131 ] informaron de que había una significativa regulación de la ciclooxigenasa 2 (COX2), por lo general acompañado por un aumento de iNOS, en lesiones de la EM y opinó que COX2 promovió la muerte excitotóxica y el daño de los oligodendrocitos por acoplamiento con iNOS. La participación de COX2 en la muerte de oligodendrocitos fue confirmada por Carslon et al. [ 132 ] utilizando técnicas histopatológicas. La regulación por incremento del factor nuclear (NFkB en macrófagos basados en la lesión amplifica la reacción inflamatoria mediante la estimulación de la producción de moléculas de adhesión y citocinas proinflamatorias [ 133 ]. NFkB activado se encuentra en niveles elevados en la microglía de lesiones activas [ 134 ]. Estos autores proponen que los altos niveles de NFkB explica la relativa rareza de la muerte de oligodendrocitos en la esclerosis múltiple. En general, parece que la regulación positiva de NFkB en las neuronas es protectora, pero la activación de NFkB en microglia estimula la degeneración neuronal [ 135 , 136 ]. Maes et al. [ 102 ] informaron significativamente elevados niveles de COX2 y NFkB en los pacientes con EM / SFC en comparación con los controles sanos. Además, la gravedad de la enfermedad se correlacionó de manera significativa y positivamente con la elevación de las concentraciones de COX2 y NFkB.
Tabla 3 muestra las similitudes en las vías inmunoinflamatorias entre la EM y EM / SFC. En general, las citoquinas proinflamatorias están elevados en la EM y EM / SFC, pero los resultados de los ensayos de investigación dependen de la metodología y pueden variar según el estado de la enfermedad. Citocinas Th1 y Th2 coexisten en ambas enfermedades. COX2 y NFkB son upregulated en ambos trastornos y pueden desempeñar un papel en la fisiopatología tanto de EM y EM / SFC.
Tabla 3. Similitudes en las vías inmunoinflamatorias entre encefalomielitis diseminada / esclerosis múltiple (ED / MS) y la encefalomielitis miálgica / síndrome de fatiga crónica (SFC / EM)
Inmunidad mediada por células en la EM y EM / SFC
Neopterina
Los niveles de neopterina se han reportado como siendo mayor en el LCR de pacientes con EM durante las exacerbaciones en comparación con remisiones [ 136 ]. El aumento de neopterina urinaria a creatinina es un marcador sustituto preciso de la activación inmune mediada por células en la EM[ 137 ]. Las recaídas y la actividad de la enfermedad están relacionados con el aumento de los niveles de neopterina[ 138 - 140 ]. Muchos estudios han detectado altos niveles de neopterina en EM / SFC[ 127 , 141 - 144 ].
Las células T reguladoras
Las células T se anergized en los pacientes con EM en remisión [ 145 ] que indican que funcionan las células T reguladoras (Treg). La situación en la enfermedad activa es muy diferente sin embargo. Muerte programada 1 (PD-1) las células T-regulador se encuentra elevado en la sangre periférica de EM remitente-recidivante con enfermedad activa [ 146 ] y estas células Treg parecen estar agotados por clonación [ 146 , 147 ] expresan receptores y sólo una pequeña fracción de PD-1 que son necesarios para su función supresora [ 146 ]. Una ausencia de PD-1 de expresión en la caja de P3 forkhead (FOXP3) + células T CD4 + reduce en gran medida su capacidad para suprimir la actividad de las células T efectoras, que es esencial para que la auto-tolerancia se ha de mantener y autoinmunidad para prevenir [ 148 ]. Una serie de estudios informan deterioro de la función de células T reguladoras en la enfermedad activa [ 149 , 150 ]. Tregs pueden reaccionar a la inflamación mediante el aumento de los números en la enfermedad activa en un intento de restaurar la homeostasis [ 151 ]. PD-1 también tiene un papel clave en la modulación de la función de las células T durante una infección viral prolongada. El deterioro funcional de las células T que se produce durante infecciones virales crónicas se considera que es debido al agotamiento de las células T promovida por la activación de la vía de PD-1 y la elevación de células T reguladoras como la infección progresa [ 148 , 152 , 153 ]. Defectuoso función de Treg en personas con EM se muestra por la existencia de linfocitos Th17 en la circulación periférica y el SNC [ 154 - 156 ]. Los pacientes con EM remitente-recurrente mostrar un fenotipo Th1 / Th17 en la enfermedad activa [ 157 , 158 ]. Reducción de la función Treg conduce a un fenotipo Th1 / Th17 resultante de la activación de las células T ingenuas [ 159 , 160 ].
En comparación con los controles sanos, pacientes con EM / SFC exhibo aumentos estadísticamente significativos en las células CD4 (+) CD25 (+) las células T reguladoras y la expresión de FOXP3 [ 161 ]. Curiosamente, la elevación crónica de la expresión de IL-2 conduce al agotamiento de expresión FOXP3 en células CD25 + CD4 + Treg en el tiempo [ 159 ]. IL-2 se encuentra activa crónicamente en MS [ 162 - 165 ] y ME / CFS [ 166 , 167 ]. Esto también indica que un sistema inmune activado crónicamente puede existir en ambas enfermedades causadas por un fallo de la FOXP3 / IL-2 mecanismo de retroalimentación [ 168 ]. El patrón de planteadas IL-2 niveles y la activación inmune crónica con la homeostasis alterada [ 169 , 170 ], junto con los niveles elevados de células Treg se observan en pacientes con ME / CFS sugiere fuertemente agotamiento de las células Treg como una característica de esta enfermedad también. Fuerte evidencia del agotamiento de las células T se ha informado en pacientes con EM / SFC por muchos investigadores diferentes [ 171 - 175 ].
Células CD26 + y CD69 + T
La evidencia adicional de un sistema inmune activado o mal regulada es proporcionada por una consideración de los datos relativos a los receptores de las células CD26 y CD69 T en tanto EM y EM / SFC. CD26 es un antígeno de activación de las células T con la dipeptidil peptidasa 4 actividad (DPPIV) [ 176 ]. CD26 como un marcador sustituto de la activación de células T se correlaciona bien con la actividad de un número de enfermedades autoinmunes [ 177 , 178 ]. CD26 es un marcador de la activación de células T y la autoinmunidad [ 179 , 180 ] y un modulador clave de la respuesta inmune [ 181 ]. Expresión de CD26 se asocia con células Th-17 e IL-17 de producción se relaciona con el subconjunto de células T CD26 + CD4 + [ 182 ]. Memoria de las células T CD4 + con alta expresión de CD26 + se correlacionan con la gravedad clínica de la esclerosis múltiple [ 183 , 184 ]. La probabilidad de una recaída es aproximadamente tres veces mayor en los pacientes con EM con altos niveles de CD26 [ 185 ]. Es importante destacar que el número de células T elevada CD26 + CD4 + han sido reportados en personas con EM / SFC comparación con los controles [ 186 ].
Otro regulador de inhibidor de la diferenciación de células Th17 es CD69, un marcador de activación temprana que promueve la activación del transductor de señal y activador de la transcripción 5 (STAT5) vía [ 187 ]. Los pacientes con EM muestran un aumento de la expresión de CD69 en linfocitos T[ 188 ]. Los efectos inducidos por IFN-menos pronunciados en la expresión de CD69 en la EM frente a los controles es la evidencia de un defecto en la inmunorregulación[ 189 ]. En ME / CFS, significativamente menor expresión de CD69 en células T estimuladas por mitógenos ha sido detectada[ 190 ]. Esta disminución de la expresión de CD69 tras la estimulación está fuertemente asociada con marcadores inflamatorios e indica un defecto en la activación inicial de los linfocitos T y las células asesinas naturales (NK)[ 112 , 190 ].
Células NK en la EM y EM / SFC
Tanto MS y EM / SFC se acompañan de reducción y alteración de la actividad de las células NK (NKCS). NKCS tienen un papel clave en la inmunorregulación. Diafonía entre NKCS y las células dendríticas actúa como un reóstato para el sistema inmune y por lo tanto NKCS desempeñan un papel fundamental en el mantenimiento de la homeostasis inmune[ 191 ] y en la supresión de respuestas de células T. Además, las células NK CD56 brillantes tienen también un papel importante en la lucha contra la autoinmunidad. Benczur et al .[ 192 ] informó de que la función NKC se redujo en personas con enfermedad activa en comparación con aquellos en remisión. Mejora de la función NKC CD56 conduce a una mejora de los síntomas en la EM[ 193 ]. Actividad de la enfermedad longitudinal, determinada tanto clínicamente y mediante formación de imágenes en serie de resonancia magnética (MRI), se correlaciona con la actividad de células natural killer (NKCA) y el fenotipo. Media de NKCA se reduce significativamente en pacientes con EM en comparación con los controles normales. En EM remitente-recurrente, existe una asociación significativa entre la bajada NKCA y la aparición de nuevas lesiones en la RM[ 194 ]. En los pacientes con EM, CD56 NKCS brillantes median inmunoregulación[ 193 ]. Takahashi et al .[ 195 ] informaron de que un subconjunto de NKCS era responsable del mantenimiento de la remisión en la EM remitente-recurrente y el desarrollo de las recaídas[ 192 , 195 ] y la expansión se corresponde con la remisión[ 196 ]. En ME / CFS, reducida y problemas de funcionamiento NKC ha sido un hallazgo consistente reportada por muchos autores[ 173 , 197 , 198 ].
Es tentador especular que las diferencias de género en la respuesta inmune pueden estar asociados con la mayor prevalencia de EM / SFC y MS en las mujeres en comparación con los hombres. Los procesos inmunológicos que ocurren en la fase efectora y la inducción de cebado de células T son mucho más fuertes en ratones hembra[ 81 ].
Resumen
Tabla 3 muestra que los marcadores de la activación inmunitaria son comparables en ambas enfermedades. Niveles de neopterina elevadas y una elevada expresión del antígeno CD26 en las células T demuestran la activación inmune crónica, mientras que crónicamente elevados de IL-2 indican los niveles de activación de las células T disfuncional y la homeostasis desordenada. Funcionalidad defectuosa de las células Treg se evidencia en ambas enfermedades y el agotamiento clonal de las células T se encuentra en pacientes con EM y EM / SFC. Hay, sin embargo, también diferencias entre ambos trastornos. Por lo tanto, el agotamiento clonal puede ser limitada a las células Treg en la etapa activa de la EM, mientras que el agotamiento de las células T en pacientes con EM / SFC puede ser más global. Si bien la EM se caracteriza por un aumento de la expresión in vivo de CD69, un ex vivo la expresión de CD69 se encuentra disminuida en EM / SFC. Tanto MS y EM / SFC son acompañados por una menor NKCA.
Células B y la autoinmunidad en la EM y EM / SFC
Células B
Aumento del número de células B se observan en ME y ME / CFS. Los números de células CD80 + B se incrementan en fases de recaída de MS, con respecto a los valores encontrados en pacientes en los controles sanos o de remisión[ 199 ]. Los aumentos en el número de células CD19 madura B han sido reportados en pacientes con EM / SFC[ 200 - 202 ]. Klimas et al .[ 173 ] informaron de números elevados de células CD20 + y CD21 + B en EM / SFC. Las células B activadas poseen una alta capacidad para generar citoquinas inflamatorias y de regulación y tienen una función reguladora en las enfermedades autoinmunes[ 203 ].
Autoinmunidad
MS es ampliamente considerado por lo menos en parte, un trastorno autoinmune. Reacciones autoinmunes también son muy prevalentes en EM / SFC. La presencia de anticuerpos anti-nucleares y anticuerpos dirigidos contra cardiolipina y otros fosfolípidos ha sido reportado en algunos pacientes con EM[ 204 - 206 ]. Los anticuerpos anti-neuronales, anticuerpos anti-musculares, anticuerpos anti-gangliósidos[ 207 - 209 ] y anti-serotonina anticuerpos[ 210 ] también son activos en la EM.
Muchas personas con EM / SFC muestran varios indicadores de las respuestas autoinmunes. Los anticuerpos anti-cardiolipina se han reportado en personas con EM / SFC[ 211 , 212 ]. Konstantinov et al .[ 213 ] informaron de la presencia de los anticuerpos contra antígenos de envoltura nuclear. Los niveles de anticuerpos anti-neuronales están elevados en pacientes con EM / SFC con alteraciones neurológicas[ 214 ]. Otros indicadores incluyen aumento de títulos de anticuerpos hacia fosfolípidos, gangliósidos y serotonina; anti-lamine ADN SS, así como anti-68/48 kDa y asociada a microtúbulos proteone[ 215 - 217 ]. Además de este aumento de los niveles de anticuerpos que también se observan en la EM, los pacientes con EM / SFC muestran varios otros marcadores de autoinmunidad. Pacientes 1A receptor y el receptor de dopamina D2 todos se han detectado en ME / CFS, por lo que los autoanticuerpos contra el receptor colinérgico muscarínico, mu-opioide receptor, 5-hidroxitriptamina (serotonina 5-HT)[ 218 ] (para una revisión ver[ 9 ]).
Tanto MS y EM / SFC también se acompañan de reacciones autoinmunes a veces descritos como secundaria. Estas reacciones están dirigidos contra determinantes (neoantigénico neoepítopos), que se crean como resultado de daño a lípidos y proteínas por O + NS[ 93 , 219 ]. Por lo tanto, los organismos pueden montar IgM e IgG mediada reacciones autoinmunes contra epítopos oxidativamente modificadas, tales como ácidos grasos o subproductos de los procesos oxidativos (por ejemplo, ácido azelaico y malondialdehído) y proteínas modificados nitrosatively[ 93 ]. Títulos de anticuerpos contra el ácido azelaico son más altas durante las recaídas agudas en MS[ 220 ]. Anticuerpos anti-ácido oleico conjugado también se han encontrado en el suero de pacientes con EM, cuando en recaída aguda[ 221 ]. Hay también una cantidad considerable de evidencia directa de elevada proteína S-nitrosación y contenido de nitrito junto con el aumento notablemente los niveles de peroxidación de lípidos en el suero de pacientes con EM[ 222 , 223 ]. Específica anticuerpos IgM hacia ácidos NO-modificado aminoácidos y ácido azelaico y malodialdehyde han sido reportados en pacientes con esclerosis múltiple[ 219 ]. El principio básico que sustenta estos datos es que la auto-epítopos pueden ser dañados por la exposición a O + NS prolongada y por lo tanto pierden su tolerancia inmunogénica y se convierten en un objetivo para el sistema inmune anfitriones.
Las mismas respuestas autoinmunes relacionadas con IgM se pueden detectar en los pacientes con EM / SFC, incluyendo las respuestas autoinmunes dirigidos contra componentes de la membrana de lípidos perturbado (palmítico, mirístico y ácido oleico), y moléculas de residuos de la peroxidación de lípidos, tales como el ácido azelaico y malondialdehído, IgM respuestas contra el S -farnesyl- L cisteína y aminoácidos, modificado por nitración de especies tales como nitrotirosina, nitrofenilalanina, nitrotryptophan, nitroarginina y nitrocisteína, han sido reportados[ 93 , 224 ]. Estas moléculas han sido dañados experimentando un cambio conformacional debido a los altos niveles de O + NS daño y por lo tanto se han convertido en inmunogénica. Los niveles de estas entidades dañados correlacionan positiva y significativamente con la gravedad de los síntomas ME / CFS[ 93 ].
Rituximab
La contribución de las células B a la patología en la EM ha sido subrayada por la evidencia de que el rituximab, un anticuerpo monoclonal que reduce las células B CD20 + en particular, ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de la EM [ 225 , 226 ]. Rituximab ha demostrado eficacia en enfermedades neurológicas periféricas[ 227 ] mediante la producción de una depresión sostenida de las células B patógenos[ 228 ]. En el líquido cefalorraquídeo de pacientes con EM, rituximab reduce no sólo las células B, sino también las células T[ 229 ]. Esto sugiere que rituximab puede también tener propiedades que no sean como un anticuerpo monoclonal de células B CD20 +. Linfocitos T de pacientes con esclerosis múltiple remitente-recurrente demuestran una alteración en respuesta a la estimulación de antígeno después del tratamiento con rituximab[ 230 ]. Este hallazgo apoya la hipótesis de que es necesaria la actividad de células B para mantener la actividad de la enfermedad en la EM[ 230 , 231 ]. La eficacia de rituximab no es dependiente de anticuerpo secretado, como rituximab no altera las frecuencias de células plasmáticas en el LCR o suero[ 232 ].
Rituximab tiene también cierta eficacia en el tratamiento de la EM / SFC [ 233 ]. Por lo tanto, 30 pacientes con EM / SFC fueron aleatorizados para rituximab o placebo en un estudio controlado con placebo y monitoreados durante un año calendario. Las respuestas positivas se observaron en el 67% de los pacientes tratados con rituximab y 13% del grupo de placebo. El tratamiento mejoró los síntomas a nivel mundial. No hubo efectos secundarios graves. El carácter tardío de las respuestas (a partir de 2 a 7 meses siguientes al tratamiento con rituximab) llevan a los autores a concluir que EM / SFC era, al menos en parte, una enfermedad autoinmune.
Rituximab está ganando impulso como un tratamiento en una variedad de enfermedades autoinmunes [ 234 , 235 ], especialmente donde los pacientes son refractarios a la primera y segunda línea de terapias[ 236 ]. Cuando se toman en conjunto los datos del juicio revela que la gran mayoría de los pacientes responden positivamente a rituximab. Este beneficio se aplica a las personas con artritis reumatoide[ 237 , 238 ], que es una indicación autorizada y otras condiciones autoinmunes tales como el lupus eritematoso sistémico[ 239 ] y el síndrome de Sjögren[ 240 ], donde se utiliza la droga fuera de licencia. Rituximab parece tener una serie de beneficios adicionales, además de la reducción de células CD20 B que todos actúan para normalizar la homeostasis inmune. Rituximab tiene varios efectos sobre el sistema inmune. Uno de los efectos potencialmente más sorprendente es la reducción de la producción de células Th17 T[ 241 , 242 ]. Estas células T son la causa de la autoinmunidad inducida por células T y neurotoxicidad en las enfermedades autoinmunes como la esclerosis múltiple. Rituximab tiene un efecto directo en la reducción de los niveles de IL-2 y por lo tanto potencialmente la desactivación de un sistema inmune activado crónicamente[ 243 ]. Rituximab logra esto mediante la inhibición de la producción de NFkB[ 244 , 245 ], que es otro mediador clave de la autoinmunidad. Rituximab también plantea la función de las células Treg[ 246 , 247 ].
Resumen
Tabla 4 muestra las similitudes en las células B y las respuestas autoinmunes entre la EM y EM / SFC. En total, el rango de autoanticuerpos producidos en ambas enfermedades es enorme y una vez de nuevo prácticamente idénticos. Los anticuerpos se encuentran frente a antígenos nucleares y neuronales, cardiolipina, fosfolípidos, serotonina, y gangliósidos. Respuestas de IgM se detectan contra oleico, palmítico y ácido mirístico en los pacientes con EM / SFC, y el ácido oleico y palmítico en los pacientes con EM. Los anticuerpos hacia los subproductos de la peroxidación de lípidos, es decir, ácido azelaico y MDA, y S -farnesyl- L cisteína, se encuentran en pacientes con EM / SFC, pero sólo hacia el ácido azelaico y MDA en pacientes con EM. Los autoanticuerpos contra nitrotirosina se encuentran en ambas enfermedades, pero una gama más amplia de autoanticuerpos frente a otros aminoácidos nitrados se encuentran en EM / SFC que no se han reportado en la EM. Esto apunta a que las respuestas autoinmunes inducidas-NS O + pueden ser más altos en los pacientes con EM / SFC que en las personas con EM.
Tabla 4. Similitudes en las respuestas autoinmunes entre encefalomielitis diseminada / esclerosis múltiple (ED / MS) y la encefalomielitis miálgica / síndrome de fatiga crónica (SFC / EM)
Disfunciones mitocondriales en la EM y EM / SFC
Muchos estudios informan de cambios en los niveles circulantes de compuestos relacionados con el metabolismo deteriorado de energía, elevado O + NS, y el estado antioxidante alterada que ocurren en la EM [ 248 ]. Las anomalías bioquímicas en los niveles de pirimidinas, creatina, ácido ascórbico malondialdehído, nitrato y nitrito sugieren fuertemente una profunda alteración en el equilibrio y el metabolismo de la energía redox en pacientes con EM[ 248 , 249 ]. Los niveles elevados de oxipurinas en el suero son un producto del metabolismo de nucleótidos de purina anormal cuando el trifosfato de adenosina (ATP) es insuficiente para satisfacer la demanda celular[ 250 , 251 ]. Las técnicas nucleares resonancia magnética (NMRI) permiten la medición directa del funcionamiento mitocondrial, tasa de glucólisis y la disponibilidad de energía, y este enfoque se está utilizando cada vez más en la investigación de la EM. Por ejemplo, Lazzarino et al .[ 252 ] informaron de un importante grado de depleción de ATP central en sus pacientes con EM y llegó a la conclusión de que un aumento de la demanda de energía y la insuficiencia mitocondrial fue la causa de que el agotamiento. Daño mitocondrial puede ser impulsado por los radicales libres producidos por microglia activada[ 253 ]. El daño a la mitocondria y la falta de la energía resultante son bien conocidos por los conductores de la lesión tisular[ 254 ]. En las lesiones de EM, se observan cambios conformacionales en las proteínas de la cadena respiratoria mitocondrial[ 255 , 256 ]. Las deleciones en el ADN mitocondrial se pueden observar en las neuronas[ 257 ]. El ADN mitocondrial y las proteínas son muy vulnerables a los daños por O + NS[ 258 ]. Por lo tanto, es probable que O + NS lesiones de unidad a la mitocondria y el ADN mitocondrial en pacientes con EM[ 254 , 259 , 260 ].
La evidencia de que la disfunción mitocondrial y los niveles anormalmente altos de lactato desempeñan un papel fundamental en la fisiopatología de la EM / SFC es amplio y en expansión [ 261 - 264 ]. Vermeulen et al .[ 265 ] informaron de que en dos pruebas de esfuerzo celebró 24 h de diferencia, los pacientes con EM / SFC alcanzaron su umbral anaeróbico en un consumo de oxígeno significativamente menor que los controles sanos en la primera prueba. Este hallazgo también se aplica a su capacidad máxima de ejercicio, que también se alcanzó a una capacidad de oxígeno mucho más bajos que el grupo de control. Esta diferencia era aún mayor en la prueba posterior. Los investigadores concluyeron que estos hallazgos demostraron un aumento en la producción y la disminución de lactato en la producción de ATP en relación con los controles. Arnold et al .[ 266 ] usando la espectroscopia de resonancia magnética nuclear 31P, reveló un aumento anormal en el nivel de ácido láctico intracelular en el antebrazo ejercido de un paciente con EM / SFC. Este fue proporcional a los cambios concomitantes en fosfatos de alta energía. Behan[ 261 ] informaron de encontrar anomalías mitocondriales estructurales en el músculo esquelético de los pacientes con EM / SFC. Pacientes con EM / SFC mostrar un aumento significativo en los niveles de lactato intracelular siguientes ejercicios en comparación con los controles[ 263 , 267 ]. En ellas se muestran una tasa de resíntesis de ATP significativamente menor durante la recuperación del ejercicio de los controles normales derivadas de la fosforilación oxidativa deteriorada[ 263 ]. Pacientes con EM / SFC mostrar un aumento anormal de lactato con incluso el ejercicio menor y una recuperación muy lenta de este estado[ 262 , 263 , 265 ]. La fatiga puede ser el resultado de una acumulación de especies reactivas de oxígeno (ROS) y el agotamiento de ATP disponible en las células musculares[ 268 ]. Los pacientes con ME / CFS alcanzan aspiración en un punto de tiempo mucho antes que los controles sanos. Sobre el punto del agotamiento, pacientes con EM / SFC también he reducido los niveles intracelulares de ATP que indican un defecto del metabolismo oxidativo combinado con una aceleración de la glucólisis en los músculos esqueléticos de trabajo[ 269 ]. ME / CFS se acompañe de aumento significativamente lactato ventricular, indicando disfunciones mitocondriales en la enfermedad[ 107 , 270 , 271 ].
Tabla 5 muestra las similitudes en las disfunciones mitochondral entre la EM y EM / SFC. En total, hay considerable evidencia de que la disfunción mitocondrial está muy involucrada en la fisiopatología de ambas EM y EM / SFC. La producción de ATP es subóptima y se agotan los niveles en el cerebro y / o músculos estriados. Disminución de las tasas de síntesis de fosfocreatina después del ejercicio es indicativo de las respuestas metabólicas anormales de ejercer en la EM y EM / SFC. Deterioro de la fosforilación oxidativa es un problema en ambos trastornos, pero la glucólisis acelerada en los músculos se ha reportado en personas con EM / SFC, pero no en las personas con EM. Por el contrario, el daño a la cadena respiratoria mitocondrial en las neuronas ha sido reportado en la EM, pero no en EM / SFC.
Tabla 5. Similitudes en disfunciones mitochondral y cerebrales entre disseminata / esclerosis múltiple encefalomielitis (ED / MS) y la encefalomielitis miálgica / síndrome de fatiga crónica (SFC / EM)
Disfunciones cerebrales
Emisión de fotón único tomografía (SPECT), que se utiliza para examinar la perfusión cerebral en pacientes con esclerosis múltiple, mostró una disminución significativa en el flujo sanguíneo en las áreas de materia gris y blanca cortical [ 272 , 273 ]. Hipoperfusión cerebral en pacientes con EM respecto a los controles es evidente tanto en la corteza y la materia gris profundo, y es especialmente pronunciado en los núcleos del tálamo y caudado. Reducción generalizada en la utilización de oxígeno cerebral y el flujo sanguíneo en la materia blanca y gris se correlaciona con el deterioro cognitivo[ 274 ]. Raschid et al .[ 275 ] demostraron la perfusión reducida, particularmente en la materia gris de los pacientes con EM que pertenecen a los subgrupos primaria y secundaria progresiva. Se observó la reducción tanto en la materia gris cortical y profundo y sugiere que la actividad metabólica neuronal deprimido o pérdida neuronal real[ 275 ].
Los pacientes con EM / SFC muestran una reducción global de la perfusión cerebral, con un patrón característico de hipoperfusión en el tronco cerebral [ 276 , 277 ]. Anomalías SPECT se producen significativamente con más frecuencia y en mayor número que las anormalidades de MRI hacen en pacientes con EM / SFC[ 278 ]. El uso de SPECT, se observó una reducción del flujo sanguíneo cerebral en el cerebro en el 80% de los pacientes con EM / SFC[ 279 ]. Hipoperfusión tronco cerebral significativa también se ha puesto de manifiesto en pacientes con EM / SFC en comparación con los controles sanos[ 276 , 280 ]. Fischler et al .[ 277 ] demostraron una asociación positiva y significativa entre deterioros neurocognitivos experimentados por los pacientes y la reducción del flujo sanguíneo frontal.
La tomografía por emisión de positrones (PET), utilizando un análogo de la glucosa marcado nativa, es decir, [18F] fludesoxiglucosa (FDG-PET), ha revelado una correlación positiva entre la progresión clínica de la MS y el metabolismo de la glucosa cerebral [ 281 , 282 ]. Paulasu et al .[ 283 ] informaron de metabolismo de la glucosa baja en los ganglios basales y la corteza frontal de pacientes con EM informes graves niveles de fatiga. El uso de la PET con FDG en ME / CFS ha revelado hipometabolismo de glucosa en diferentes áreas del cerebro[ 280 , 284 ].
Tradicionalmente 1.5 T-ponderada, ponderada en T1 y en T2, sin contraste o gadolinio, y mejores imágenes de resonancia magnética hiperintensas en T1 se han utilizado para monitorear el progreso de la enfermedad en la sustancia blanca de pacientes con esclerosis múltiple [ 285 ]. Tanto la atrofia de la materia gris[ 285 , 286 ] y las lesiones[ 287 , 288 ] también se han puesto de manifiesto en la corteza cerebral y las estructuras profundas de la materia gris utilizando MRI. La atrofia en el cerebro de las personas con EM se relaciona con gris hipointensidad importa[ 289 ]. Sin embargo, la sensibilidad de los métodos convencionales de resonancia magnética para lesiones de la materia gris es bajo comparado con lesiones de sustancia blanca[ 288 , 290 ]. Técnicas de resonancia magnética no son lo suficientemente sensibles para detectar lesiones de la EM puramente corticales[ 291 ]. Esta sensibilidad se puede mejorar usando más alta intensidad de campo[ 292 , 293 ] o morfometría basada en voxel[ 294 , 295 ].
MRI implica morfometría basada en voxel en pacientes con EM / SFC ha revelado gris reducción de volumen de la materia [ 296 - 298 ]. Estas reducciones son aparentemente sin relación con la duración de la enfermedad o la edad de la persona examinada. Subcortical hiperintensidades de la materia blanca se han registrado en varias ocasiones en ME / CFS[ 299 , 300 ].
El uso de la espectroscopia de resonancia magnética de protón (MRS) ha revelado niveles anormalmente altos de lactato cerebral en pacientes con EM [ 301 , 302 ]. Uso de MRS de colina, se detectó anormalmente alto de colina en los ganglios basales de los pacientes [ 303 - 305 ]. Richards [ 306 ] usando MRS demostró elevadas concentraciones de colina, el lactato y los lípidos. En otro estudio, protón MRS reveló N acetil aspartato niveles significativamente más bajos en las áreas del hipocampo de pacientes con esclerosis múltiple [ 307 ]. Pacientes con EM con enfermedad activa tienen altos niveles de los niveles de lactato en el LCR. Esta elevación en los niveles de lactato puede ser el resultado de la glucólisis anaeróbica en leucocitos activados durante la enfermedad activa [ 308 ].
Brooks et al. [ 309 ] examinó una cohorte de pacientes con EM / SFC utilizando MRI y MRS nuclear. El uso de MRS de protones, se observaron niveles significativamente reducida N acetil aspartato en las áreas del hipocampo de pacientes con EM / SFC. Chaudhuri et al. [ 310 ], con la misma técnica, demostraron aumento de la señalización de colina en los ganglios basales de los pacientes con EM / SFC. Los picos de colina en los ganglios basales muy probablemente están relacionadas con 'mayor rotación de la membrana celular gliosis reparadora debido' [ 310 ]. Además, Puri et al. [ 311 ] establecieron una señal significativa de colina / creatina en la corteza occipital de los pacientes con EM / SFC. En los niños con ME CFS, se observaron / aumentos significativos en la relación colina / creatina como medidos por MRS [ 312 ].
Tabla 5 muestra las similitudes en las disfunciones cerebrales entre la EM y EM / SFC. En resumen, usando SPECT, PET y MRI, se encontró que ambos trastornos muestran hipoperfusión cerebral, la reducción del metabolismo cerebral de la glucosa y gris atrofia materia. MRS Nuclear ha revelado la señalización de colina anormal en los ganglios basales en ambas enfermedades, junto con niveles elevados de lactato y concentraciones reducidas de N acetil aspartato.
Explicaciones mecanicistas de ME típica / síntomas del SFC en la EM y EM / SFC
Por encima, ya hemos hablado de que muchos pacientes con EM tienen síntomas típicos de EM / SFC, incluyendo fatiga y malestar post-esfuerzo. En esta sección vamos a discutir las explicaciones mecanicistas de los síntomas típicos de la EM / SFC que pueden ocurrir en los pacientes de EM. La fatiga en la EM tiene tanto central (percepción) y componentes (alteración del metabolismo) periféricos [ 313 , 314 ]. Figura 1 muestra un diagrama que integra las numerosas vías en un modelo mecanicista haciendo hincapié en las vías de señalización y metabólicas inmunes compartidos e interactivos que explican las similitudes sintomáticas en ambas enfermedades.
miniaturas Figura 1. Diagrama de la integración de la señalización inmune y vías metabólicas, que junto a explicar las similitudes entre ambos sintomáticos esclerosis múltiple (MS) y la encefalomielitis miálgica / síndrome de fatiga crónica (SFC / EM). vías compartidos son disfunciones en las vías de señalización intracelular, por ejemplo, nuclear factor de kappa B (NFkB); vías inmunoinflamatorias, por ejemplo, T helper (Th) y células T reguladoras (Treg), de la ciclooxigenasa 2 (COX2), y citoquinas proinflamatorias (PICs); y estrés oxidativo y nitrosativo (O + NS) itinerarios. Estos a su vez pueden inducir daño aumentado por O + NS a las proteínas y los lípidos, las respuestas autoinmunes secundarias y defectos mitocondriales. Hay evidencia de que estas disfunciones junto con trastornos cerebrales están asociados con la aparición de la EM / SFC síntomas, que aparecen en EM / SFC y MS. PEM = malestar post-esfuerzo.
Varios autores han sugerido un papel para las alteraciones inmunológicas observados en las personas con EM en la producción de la fatiga severa sufrida por tantos pacientes. Flachenecker et al .[ 315 ] encontraron que los niveles de TNF fueron significativamente mayores en las personas con fatiga que aquellos sin fatiga. Más apoyo para este concepto se encuentra en estudios que postulan un papel mediadora para la IL-6, así como TNFa en la generación de la fatiga en la EM[ 316 , 317 ]. Pokryszko-Dragan et al .[ 318 ] informaron de que la severidad de la fatiga experimentada por los pacientes con EM se correlaciona significativamente con la producción de IFN estimulado por los linfocitos T. Los niveles elevados de citoquinas proinflamatorias es probable que participan en el desarrollo y mantenimiento de la fatiga en la EM[ 319 ]. Niveles elevados de O + NS y disfunciones mitocondriales también podría conspirar juntos para causar la fatiga y el malestar post-esfuerzo que experimentan las personas con EM[ 8 , 128 ].
Pacientes con EM muestran una respuesta metabólica exagerada a ejercer en comparación con los controles, y por lo tanto el metabolismo parece ser un factor importante que contribuye en la creación de la fatiga muscular excesiva que experimentan las personas con EM [ 320 ]. Los pacientes con EM presentan niveles objetivos y clínicamente significativas de la capacidad funcional con problemas indicados por un menor consumo máximo de oxígeno y la carga máxima de trabajo en comparación con los controles sedentarios. Estas anormalidades objetivas correlacionan positiva y significativamente con medidas de fatiga[ 321 ]. Fatigabilidad del músculo estriado no relacionados con la actividad del sistema nervioso central es una manifestación frecuente de MS[ 322 ]. Además, se ha demostrado que los individuos con EM tienen una tasa marcadamente reducida de la resíntesis de fosfocreatina después de la depleción comparación con los controles[ 323 ]. Los fosfocreatina reducidos resíntesis resultados de la producción de ATP alterada oxidativo, probablemente derivada de discapacidad actividad de las enzimas oxidativas[ 324 ]. Muscular en pacientes con EM es significativamente menor que la observada en individuos sanos y se basa más en anaerobia de la respiración aeróbica[ 324 ]. Varios estudios han encontrado anormalidades relacionadas con defectos en la contracción voluntaria máxima durante el ejercicio o después durante el período de la facilitación en los pacientes con EM con debilidad muscular[ 325 ] y la magnitud de los defectos se correlaciona con el grado de daño a los nervios[ 326 ]. Los potenciales evocados motores (MEPs) en MS tienden a ser anormal en MS si la gente ha fatiga incapacitante[ 327 , 328 ]. Deterioro de rendimiento del motor se ha demostrado en las personas con EM[ 329 ]. Ng et al .[ 330 ] informaron de que la contracción voluntaria máxima fue 27% menor en los pacientes con EM que en el grupo control. Los cambios de motor, sin embargo, no estaban relacionados con la fatiga, pero la capacidad de caminar deteriorada. Es digno de notar que los pacientes con EM con un modesto nivel de discapacidad muestran reducciones brutas en la capacidad de ejercicio[ 331 ]. Savci et al .[ 332 ] señaló que la debilidad en los músculos respiratorios, función pulmonar deteriorada y el grado de deterioro neurológico no son factores que contribuyen a la capacidad de ejercicio funcional reducido en pacientes con EM.
La investigación de imágenes cerebrales funcionales usando SPECT y PET indican que la fatiga en EM está conectado a hipometabolismo global de la glucosa en la corteza prefrontal y los ganglios basales [ 282 , 333 - 336 ]. Otros investigadores[ 337 , 338 ] demostraron que la hipoperfusión se correlaciona con la enfermedad y la gravedad de la fatiga en la EM. Estudios de PET muestran que hipometabolismo de determinadas zonas del cerebro, especialmente los circuitos frontales y subcorticales, se asocia con la fatiga[ 37 , 339 , 340 ]. MRI, PET y estudios de resonancia magnética funcionales indican que la fatiga está relacionada con enfermedad de la materia gris, en las áreas tálamo y caudado y especialmente la corteza cerebral[ 341 ].
Además, la fatiga, la fatiga y el malestar post-esfuerzo en EM / SFC tienen componentes centrales y periféricos [ 5 , 128 ]. Como se explica en otro lugar y por encima, la fatiga en EM / SFC está asociado y puede explicarse por el aumento de los niveles de citoquinas proinflamatorias, O + NS y defectos mitocondriales[ 5 , 128 ]. Varios estudios han encontrado anormalidades relacionadas con defectos en la contracción voluntaria máxima durante el ejercicio o después durante el período de la facilitación post ejercicio en EM / SFC[ 342 ]. MEP inmediatamente después de un período de ejercicio fue significativamente más baja en EM / SFC y MEP facilitación 30 minutos después del ejercicio fue significativamente menor que en los controles[ 343 , 344 ]. Estos parámetros también fueron bajos en otro estudio[ 345 ]. Algunos autores han propuesto la hipótesis de que la fatiga en EM / SFC es enteramente de origen neurológico[ 346 , 347 ]. Sin embargo, esto parece ser un punto de vista minoritario en este momento.
Schilling et al .[ 348 ] informó de la activación central de deterioro en EM / SFC durante la contracción voluntaria máxima y reportaron hallazgos similares en siete de los nueve estudios revisados. Kent-Braun et al .[ 349 ] Asimismo, informó niveles marcadamente disminuidos de activación centro al final de un periodo de contracción muscular. Schilling et al .[ 348 ] informaron de que la falta de activación aparente en el centro de la contracción voluntaria máxima en EM / SFC es de una magnitud similar a la reportada en el ictus y la esclerosis lateral amiotrófica[ 350 , 351 ]. Un gran número de estudios demuestran el rendimiento del motor alterada en las personas con EM / SFC[ 345 , 352 , 353 ].
En los pacientes con EM / SFC, Barnden et al .[ 297 ] informó de que el volumen de la materia blanca, tal como se mide usando 3 T MRI, se correlaciona de manera significativa y positivamente con la severidad de la fatiga experimentada por los pacientes. Los autores observaron alteraciones hemodinámicas en el tronco cerebral, sustancia blanca frontal profunda, la protuberancia basal caudales y el hipotálamo, sugestivos de alteración de la autorregulación cerebrovascular. Cuando se toma como un todo, la evidencia apuntaba a la disfunción de los astrocitos y la reposición de las normas homeostáticos. Actividad Astrocyte regula la autorregulación cerebrovascular[ 297 ] y el flujo sanguíneo cerebral[ 354 , 355 ]. Mal funcionamiento de los astrocitos es una causa importante de la fatiga mental[ 355 ]. Por lo tanto, / se prevé que la actividad de los astrocitos disfuncional reportado en ME CFS para liderar en un desglose de los mecanismos que controlan el flujo de sangre en el cerebro. Los pacientes con EM / SFC muestran una reducción global de la perfusión cerebral, con un patrón característico de hipoperfusión del tronco cerebral[ 276 , 356 ]. La gravedad de la fatiga incapacitante experimentado por los pacientes con EM / SFC está asociado con la reducción en la activación de los ganglios basales[ 357 ]. Cuando se toma como un todo, la evidencia de alteraciones en la sustancia gris y la disfunción de astrocitos como contribuyentes a la fatiga que sufren las personas con ambas enfermedades parece sustantivo.
En resumen, la fatiga y el malestar post-esfuerzo en la EM y EM / SFC puede explicarse por mecanismos periféricos y centrales, incluido el aumento de los niveles de citoquinas proinflamatorias, O + NS y disfunciones mitocondriales. En ambos trastornos, se detectan anomalías relacionadas con defectos en la contracción voluntaria máxima durante el ejercicio. Trastornos centrales, incluyendo hipometabolismo de glucosa y la hipoperfusión cerebral, pueden contribuir a la fatiga en ambos trastornos.
Resumen
MS y EM / SFC muestran niveles notables de similitud en muchas dimensiones. El siempre presente la fatiga incapacitante es una carga para ambos grupos de pacientes para llevar. Esta carga se hace más pesada por los niveles de graves de intolerancia al ejercicio, que inducen un empeoramiento de los síntomas en las personas con ambas enfermedades. Ambos grupos de pacientes recurren al 'ritmo' como una estrategia de conservación de la energía en un intento de satisfacer las demandas de energía asociados con la vida normal. ME / CFS y MS son más frecuentes en mujeres que en hombres y muestran una evolución crónica o debilitante y de advertencia. Aumento de los niveles de O + NS se producen en ambas enfermedades y los pacientes comparten una gama casi idéntica de anomalías determina empíricamente como se evidencia por los niveles elevados de peroxinitrito, NO y iNOS, la peroxidación lipídica y nitración de aminoácidos. Las consecuencias de O + NS daños a la libre epítopos se evidencia por el arsenal casi desconcertante y casi idéntico de autoanticuerpos contra epítopos formados dañadas vistos en ambas enfermedades. Los niveles reducidos de antioxidantes, incluyendo la vitamina E, el zinc, el glutatión también se encuentran en ambas enfermedades. Evidencia de la activación inmune crónica junto con trastornos de la homeostasis de las células T se ve en ambas enfermedades. Existen anomalías similares en los niveles de citoquinas proinflamatorias, neopterina en suero y antígenos de células T. Aunque reducida función NKC en ME / CFS se ha enfatizado lo largo de muchos años las anomalías idénticas en MS no ha recibido tanta atención generalizada. Los resultados producidos por el uso de neuroimagen PET, SPECT y MRS nuclear son similares en ambas enfermedades y en la EM la severidad de la anormalidad en el metabolismo de la glucosa se correlaciona bien con la actividad de la enfermedad mientras que los resultados de MRI no lo hacen.
Sin embargo, existen también diferencias en los perfiles sintomáticos e inmunes entre ambos diagnósticos. Por lo tanto, los pacientes con ME / CFS parecen más sensibles a los aumentos en la actividad física o cognitiva que los pacientes con EM. Pacientes con EM / SFC pueden tener una experiencia peor en lo que respecta a las infecciones, mientras que el número de infecciones se asocia con el aumento de la severidad de los síntomas. Si bien la EM se caracteriza por aumento de la expresión de CD69, una expresión de CD69 se ve disminuido en EM / SFC. Acelerado glucólisis se informó en EM / SFC, pero no en la EM. Daño neuronal a la cadena respiratoria se ha encontrado en la EM, pero no en EM / SFC. Agotamiento de las células T parece ser más de un problema en ME / CFS que en la EM. Cuando se toman juntos la gama de marcadores indirectos de O + NS y la variedad de autoanticuerpos son más anchas en EM / SFC que en MS y esto puede ser debido a un aumento de la gravedad de O + NS en EM / SFC. Mientras que la coenzima Q10 se relaciona con la fatiga en EM / SFC, los hallazgos de la EM son menos evidentes. Por último, mientras que tanto ME / CFS y MS son enfermedades crónicas inmunoinflamatorias, inflamación del sistema nervioso central está claramente más prominente en la EM que en EM / SFC.
Sin embargo, la gran similitud entre ambos trastornos en términos de fenomenología, neurocomportamiento y características neuroinmunes subrayan además que EM / SFC pertenece al espectro de los trastornos neuroinmunes. Además, los datos muestran que la comorbilidad entre ambos trastornos y la alta prevalencia de ME / CFS síntomas en los pacientes con EM se puede explicar por los mecanismos neuroinmunes.
Figura 2 muestra que la comorbilidad significativa entre la EM y EM / SFC puede basarse en inmunoinflamatoria compartida, O + NS, autoinmunes y las vías mitocondriales y disfunciones cerebrales.
miniaturas Figura 2. El neuroinmune significativa se superpone en la esclerosis múltiple (MS) y la encefalomielitis miálgica / síndrome de fatiga crónica (EM / SFC) puede basarse en inmunoinflamatoria compartida, estrés oxidativo y nitrosativo (O + NS), autoinmune y vías mitocondriales, y disfunciones cerebrales . CMI = inmunidad mediada por células; NKCA: actividad de las células asesinas naturales; PICs = citoquinas proinflamatorias; Ayudante Th = T; Treg = T reguladoras.
Figura 3 muestra un segundo modelo que explica la alta incidencia de los síntomas típicos de EM / SFC en pacientes con EM. Este modelo sugiere que los pacientes con EM son neurológicamente e inmunológicamente preparados para un aumento de la expresión de síntomas de EM / SFC. Por lo tanto, la activación de inmuno-inflamatorio, autoinmune, mitocondrial y O + vías NS junto con los trastornos cerebrales pueden los pacientes con EM principales para un aumento de la prevalencia de EM / síntomas del SFC. Otras posibilidades son que EM / SFC podrían aumentar las probabilidades de desarrollar EM o cuando comórbido con MS podría agravar la severidad de la EM. También es posible que hay un cruce en la progresión de inmuno-inflamatorio que podría explicar la bifurcación de ME / CFS en lugar de MS. Por ejemplo, las lesiones iniciales en ME / CFS podrían ser más pequeño que en la EM, pero a expensas de mayores impedimentos bioenergéticos[ 5 ].
miniaturas Figura 3. Un segundo modelo que explica la alta incidencia de los síntomas característicos de la encefalomielitis miálgica / síndrome de fatiga crónica (EM / SFC) en la esclerosis múltiple (EM). Este modelo muestra que los pacientes con EM se neuroimmunologically cebados hacia una mayor expresión de EM / SFC síntomas. Por lo tanto, la activación de inmuno-inflamatorio, oxidativo y nitrosativo (O + NS), autoinmune y vías mitocondriales, y disfunciones cerebrales pueden los pacientes con EM principales para un aumento de la prevalencia de síntomas de EM / SFC. CMI = inmunidad mediada por células; PICs = citoquinas proinflamatorias.
Abreviaturas
COX2: ciclooxigenasa 2; LCR: líquido cefalorraquídeo; DPPIV: la dipeptidil peptidasa 4; FDG: Fluodeoxyglucose; HR: Frecuencia cardiaca; IFN: Interferón; IL: interleucina;iNOS: Óxido nítrico sintasa inducible; EM / SFC: síndrome de fatiga Encefalomielitis Miálgica / crónica; MEP: Los potenciales evocados motores; RM: resonancia magnética; MRS: espectroscopia de resonancia magnética; EM: esclerosis múltiple; NFkB: Factor Nuclear kappa B; NKCA: actividad de las células asesinas naturales; NMRI: resonancia magnética nuclear; NO: El óxido nítrico; O + NS: estrés oxidativo y nitrosativo; PD: Programado muerte; PET: tomografía por emisión de positrones; POTS: síndrome de taquicardia ortostática postural; ROS: especies reactivas del oxígeno; SPECT: emisión de fotón único tomografía computarizada; TGF: factor de crecimiento transformante; Th: T auxiliares; Factor de necrosis tumoral;: TNF Treg: T reguladoras.
Conflicto de intereses
No se obtuvo una financiación específica para esta revisión. Los autores declaran que no tienen intereses en conflicto.
Autores de las contribuciones
GM y MM participado en el diseño de esta revisión y contribuyeron igualmente a este trabajo. Todos los autores leído y aprobado la versión final.
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Lancet 1995, 345: 623-624.OpenURL
21.Bou-Holaigh I, Rowe PC, Kan JS, calafateo H: La relación entre la hipotensión de origen neurológico y el síndrome de fatiga crónica.
JAMA 1995, 274: 961-967.OpenURL
Re: ¿relación lesiones cerebrales con SFC?
http://translate.google.es/translate?hl ... 6bih%3D459" onclick="window.open(this.href);return false;
A ver si pinchando este enlace sale la traducción es español.
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Re: ¿relación lesiones cerebrales con SFC?
Amapola, muchísimas gracias. 
Ahora toca leer. Un abrazo, Olga.
Ahora toca leer. Un abrazo, Olga.