Reactivación viral como biomarcador de la fatiga patológica

[elipoarch]

Un interesantísimo estudio, aunque no específico para el SFC, ha encontrado que la reactivación de los herpesvirus HHV-6 y HHV-7 en saliva puede marcar la diferencia entre la fatiga fisiológica (la que se recupera con descanso) de la fatiga patológica presente en enfermedades como el Síndrome de Fatiga Crónica, la Depresión Mayor o la Apnea del sueño. Concretament, la NO reactivación viral por efecto del esfuerzo. Al parecer, en los controles sanos, se produce una reactivación viral con el ejercicio, que no se produce en personas con enfermedades que causan fatiga patológica. Por lo visto, estos dos virus (sus niveles) ya se utilizan en otras enfermedades como biomarcadores, concretamente, el HHV-6 se usa en el cáncer, para monitorear los daños cognitivos y las reacciones adversas a la quimioterapia, mientras que el HHV-7 se utiliza para la fatiga en la fase final de la enfermedad renal.

Bien... si no sirve para diagnosticar el SFC, sí que podría servir para demostrar que la fatiga que sentimos es patológica, cosa que podría servir de cara a los tribunales médicos (o cuando denunciemos a la SS). Y todo ello, con un simple escupitajo y una prueba de esfuerzo... si no lo comprueban es porque no quieren, está claro.

[t]Human herpesvirus 6 and 7 are biomarkers for fatigue, which distinguish between physiological fatigue and pathological fatigue[/t]

Ryo Aokia, Nobuyuki Kobayashib, Go Suzukic, Hirohiko Kuratsuned, e, Kazuya Shimadab, Naomi Okab, Mayumi Takahashib, Wataru Yamaderaa, Masayuki Iwashitaa, Shinichi Tokunof, Masashi Nibuyag, Masaaki Tanichig, Yasuo Mukaih, Keiji Mitanii, Kazuhiro Kondob, Hiroshi Itoa, Kazuhiko Nakayamaa

Abstract

Fatigue reduces productivity and is a risk factor for lifestyle diseases and mental disorders. Everyone experiences physiological fatigue and recovers with rest. Pathological fatigue, however, greatly reduces quality of life and requires therapeutic interventions. It is therefore necessary to distinguish between the two but there has been no biomarker for this. We report on the measurement of salivary human herpesvirus (HHV-) 6 and HHV-7 as biomarkers for quantifying physiological fatigue. They increased with military training and work and rapidly decreased with rest. Our results suggested that macrophage activation and differentiation were necessary for virus reactivation. However, HHV-6 and HHV-7 did not increase in obstructive sleep apnea syndrome (OSAS), chronic fatigue syndrome (CFS) and major depressive disorder (MDD), which are thought to cause pathological fatigue. Thus, HHV-6 and HHV-7 would be useful biomarkers for distinguishing between physiological and pathological fatigue. Our findings suggest a fundamentally new approach to evaluating fatigue and preventing fatigue-related diseases.

4. Discussion

We examined salivary HHV-6 and HHV-7 amounts due to training in JSDF personnel. Since VAS fatigue scores increased during training, we considered it provided sufficient physiological fatigue loading (Fig. 1A). Salivary HHV-6 and HHV-7 DNA amounts increased with training and decreased with rest (Fig. 1 B and C), suggesting usefulness as biomarkers of physiological fatigue. HHV-6 DNA amounts quickly returned to the original levels with rest suggesting that changes in HHV-7 DNA levels were more closely matched to those in subjective fatigue.

To explore a mechanism for virus reactivation, we examined fatigue-induced changes in mouse spleens, in whose abundant macrophages latent virus infection is established [13]. There was an increase in IL-1β but not IL-6, and CD14 and CD16 expressions increased in myeloid cells. Also, it was reported that physiological fatigue, such as from exercise, induces inflammatory cytokines in humans [30]. Inflammatory cytokines are involved in HHV-6 reactivation [14], myeloid cell differentiation is important in cytomegalovirus reactivation [31] and cytomegalovirus is similar to HHV-6 and HHV-7 in nature. This suggests that a fatigue-induced increase in IL-1β leads to macrophage activation and differentiation, which in turn causes reactivation of HHV-6 and HHV-7.

To determine whether salivary HHV-6 and HHV-7 DNA amounts could also be biomarkers for pathological fatigue, we measured them in OSAS, CFS and MDD. There were no increases as compared with NCs (Fig. 3A and B). In OSAS and CFS, the HHV-7 DNA amount was actually less than in NCs (Fig. 3B), probably due to reduced physical activity. Disease severity was not correlated with HHV-6 and HHV-7 DNA amounts (Fig. 3 C–H).

However, in NCs, HHV-6 and HHV-7 DNA amounts were correlated with working time (Fig. 3A and B), suggesting that HHV-6 and HHV-7 are reactivated by physiological fatigue but not pathological fatigue.

In OSAS, an increase in IL-6 was reported, but no increase in IL-1β [32]. Various studies have examined associations between inflammatory cytokines and CFS [33]. In severe CFS, there was no increase in IL-1β or IL-6 [34]. For MDD, similar to OSAS, IL-6 increased but not IL-1β [35]. The lack of an increase in IL-1β with pathological fatigue was considered a reason that it did not reactivate the viruses.

Thus, salivary HHV-6 and HHV-7 were thought to be sensitive biomarkers for physiological fatigue since they were not reactivated by pathological fatigue. By distinguishing between the 2 types, they could assist in the diagnosis of patients with fatigue and deciding on their treatment. Furthermore, HHV-6 and HHV-7 assessment would be more useful in preventing overwork than methods relying on subjective feeling of fatigue, which can be masked by motivation and incentives [7]. Also, saliva samples are easy to collect and quantify for HHV-6 and HHV-7 in the primary care setting.

Our findings should be helpful in the objective evaluation of fatigue and answering remaining questions in fatigue science.

As a limitation, for comparisons between NC and OSAS, CFS and MDD, subjects were not matched regarding age and gender due to gender differences in disease prevalence and variation in ages of susceptibility. However, as patterns of salivary HHV-6 and HHV-7 were similar in OSAS, CFS and MDD, the influence of this was probably small.

Salivary HHV-6 and HHV-7 were shown to be useful objective biomarkers for physiological fatigue. As they were not reactivated by pathological fatigue, they could distinguish the 2 types of fatigue.

enlace al estudio completo: http://www.sciencedirect.com/science/ar ... 1X16311251" onclick="window.open(this.href);return false;

[Náufrago]

Concretamente, la NO reactivación viral por efecto del esfuerzo. Al parecer, en los controles sanos, se produce una reactivación viral con el ejercicio, que no se produce en personas con enfermedades que causan fatiga patológica.

Vaya, pues esto sí que me parece sorprendente, no se supone que tendría más sentido que fuera al revés?. No entiendo nada

Gracias por el aporte Eli, como siempre interesante.

[EndSFC]

Fantástico estudio Eli, ¡gracias! Va en consonancia con lo que han encontrado otros papers, donde durante el ejercicio las citocinas proinflamatorias agudas se elevaban más en los controles sanos, para luego caer por debajo de los enfermos en condiciones basales.

Hola NAÚFRAGO, sí, parece contraintuitivo, pero tiene lógica. En la EM/SFC existe un estado de inmunosupresión junto con una activación inmune crónica (no es un oxímoron). Así pues, existen muchos macrófagos en su perfil antiinflamatorio (esto es promovido por infeciones crónicas intracelulares para no ser abatidas-- de ahí que el GcMAF funcione en muchas personas), y de este modo, cuando el ejercicio demanda una subida de ciertas citocinas proinflamatorias agudas (sería inflamación fisiológica necesaria y saludable para aumentar el flujo sanguíneo, la demanda de oxígeno y nutrientes a los tejidos, la reparación tisular, etc.), en la EM/SFC, sencillamente no se pueden sintetizar por la falta de macrófagos sobre todo.

Desde otra perspectiva, se puede comprender explicando que el ejercicio en una persona sana demanda una inflamación saludable aguda, mientras que la inflamación propia de la EM/SFC, y la causante de los síntomas, constituye una inflamación cronificada, inexistente en sujetos sanos.

Y sí, coincido plenamente con Eli. Es tan sencillo como medir copias de varios herpes virus en saliva. Más fácil imposible, y esto es capaz de diferenciar una fatiga normal de una patológica, que se dice pronto. Vamos, que no se hace porque no se quiere.

Sergio

[Náufrago]

Sergio, eres como la viagra. Cada vez que te leo me excito.

Creo que ya he captado mejor la idea, pero me ha surgido una duda referente a los macrófagos, a raíz de tu exposición:

Así pues, existen muchos macrófagos en su perfil antiinflamatorio (.....) cuando el ejercicio demanda una subida de ciertas citocinas proinflamatorias agudas (....) en la EM/SFC, sencillamente no se pueden sintetizar por la falta de macrófagos sobre todo.

Quiere decir esto que los macrófagos están activados, de un modo incorrecto? Un modo antiinflamatorio crónico que impide su activación antiinflamatoria aguda? Lo he entendido bien?

Y si es así, el GcMAF lo que haría no es tanto activar un macrófago que no está haciendo su labor sino modificar su tipo de respuesta, de crónica a aguda?

Ya sé que no será tan ingenuamente simple, pero podría valer como explicación profana?

[María]

interesante!

Gracias Eli.

[EndSFC]

Jjajajjajaja… No sé si me alegro de producirte esa reacción! Jaja!

Sí, es como lo dices, aunque algo más complejo. Mira, aquí hay un extracto de un estudio donde estudian la respuesta de ratones a infecciones crónicas por un par de virus que afectan a la respuesta innata y que se cronifican, creando un estadio de inflamación crónica. Esto es exactamente lo que se observa en la EM/SFC:

(…)Taken together, the phenotypic, morphological, and transcriptional signatures suggest that myeloid cells from C13-infected mice resemble MDSCs.(…)After the induction of T cell responses, C13 infection leads to a massive expansion and accumulation of myeloid cells with T cell-suppressive function.(…) Both the monocytic and neutrophilic cells, profoundly expanded during C13 infection, had the appearance of MDSCs as described in multiple models of chronic infection (…)Upon entering tissues experiencing prolonged inflammation, with both innate and adaptive effector cytokines present, myeloid precursors gain a suppressive function. IFN-γ produced upon recognition of viral antigens can induce iNOS production in monocytic cells and in turn inhibit T cell function. MDSCs, in concert with multiple suppressive mechanisms, counter the excessive activation of the innate immune system and immunopathology caused by the persistence of pathogens during chronic but consequently hinder viral clearance(…)The appearance of large numbers of MDSCs during chronic inflammation appears to be a common feedback mechanism in both mice and human (…)

FUENTE:“Chronic but not acute virus infection induces sustained expansion of myeloid suppressor cell numbers that inhibit viral-specific T cell immunity. PMID: 23438822”

En otras palabras, la infección viral crónica consigue producir inflamación crónica, a la par que un aumento de “Myeloid Dendritic Supressor Cells” (MDCSs), las cuales suprimen las células T. Éstas células están muy estudiadas en el cáncer, y se sabe contribuyen igualmente a la patogénesis de enfermedades infecciosas y autoinmunes:

https://en.wikipedia.org/wiki/Myeloid-d ... essor_Cell" onclick="window.open(this.href);return false;

Se trata de células parecidas a los macrófagos, pero poco desarrollados, y parecen ser la clave del círculo vicioso de inflamación, autoinmunidad e inmunosupresión, que se perpetúa y causa los síntomas en muchas patologías.

¿Existen estas células en la EM/SFC? No se han buscado hasta donde sé, pero todo indica a que sí. De hecho, se sabe que los macrófagos en la EM/SFC muestran una respuesta defectuosa:

(…)Peripheral blood phagocytic cells, including NK, neutrophils (Nϕ), monocytes (MO), together with macrophages (Mϕ), and intrinsic brain effector cells such as oligodendroglia, have shown an impaired functional capacity in chronic fatigue syndrome/myalgic encephalomyelitis (CFS/ME) (…)in contrast to increased levels of tumor necrosis factor-α (TNF-α) and interleukin-1β (IL-1β) observed in many CFS/ME patients, deficiences in the production of cytokines capable of inducing immediate immune response, such as IL-1α and β, interferon-α and TNF-α, by MO, and DC are also been observed, then confirming a dysfunction of innate immune response (…)Although, the exact role played by MO/MΦ and DC remains to be determined, their inability in CFS/ME patients to eliminate microbial pathogens, could be in part related to the impairment of immune response at innate level (…)Altogether, the chronic activation of the immunoinflammatory pathways seems to be the main causative factor of damage in CFS/ME.(…)

FUENTE:“The Role of Toll-Like Receptors in Chronic Fatigue Syndrome/Myalgic Encephalomyelitis: A New Promising Therapeutic Approach?. PMID: 25808894”

Es más, en el studio que mostraba Eli al principio de este post, se demostraba que por una deficiencia de IL1-beta no se activaban los macrófagos y por ende no se producía la reactivación viral de los herpes virus. Bien, como puedes leer este estudio también explica cómo existe una deficiencia de esta citocina.

Para ser más exactos, los macrófagos muestran dos perfiles clásicos, el inflamatorio o M1 y el antiinflamatorio o M2. Las células MDCSs son muy parecidas a las M2, y de hecho hay muchos fenotipos diferentes según enfermedades, aunque todas tienen una característica clave, que es ser células derivadas de la estirpe mieloide que se quedan en un estado inmaduro, y por tanto antiinflamatorio. La mayor diferencia con los macrófagos, para hilar fino, sería que las células dendríticas, así como las MDCSs son las únicas que pueden captar antígenos en primera instancia, sin que se los presenten, mientras que los macrófagos necesitan que los antígenos se les sean presentados mediante los MHC-II. En cualquier caso, pueden considerarse similares a efectos prácticos.

Esto nos lleva a la pregunta necesaria: ¿Por qué están afectados los macrófagos y las células dendríticas? Sin duda es un mecanismo de las células, bien cancerosas, bien infectadas, para evitar la respuesta inmune que las mataría (NKs, CD8+, Th1, Th17), forzando un perfil inmune contrario, cronificado, mantenido con unos efectos colaterales conocidos: inflamación, activación inmune crónica y procesos autoinmunes. Este perfil sería Th2 y Th17 antiinflamatorios, con una inmunosupresión de Th1, Th17 inflamatorio, CD8+ y NKs, entre otros (estoy juntando las respuestas innatas y las adaptativas, ambas mermadas en la EM/SFC).

Finalmente, volvemos al objetivo principal de las células infectadas o cancerosas de sobrevivir. Para ello, se secretan citocinas que estimulan las MDCS (por comprobar en la EM/SFC), se promueve la secreción de PGE2 que siendo también antiinflamatoria perpetúa la activación de las células MDCS, y se llevan a cabo otros mecanismos que juntos perpetúan este estado patofisiológico. Aquí podemos incluir por ejemplo la secreción por parte de algunos patógenos de nagalasa, que evita la activación de los macrófagos (los deja en estado M2); de aquí la eficacia relativa de la terapia con GcMAF.

Espero haberme explicado,
Saludos,
Sergio

[Imma]

Sergio,

que cabeza tienes y que bien te explicas (Cada vez que te leo me das una envidia.. ).

Pues como siempre, aquí sigo, sin medicación ni médico que me atienda .

Lo peor, que es todo, lo noto más en la parte cognitiva.

Un abrazo desde Barcelona y gracias a ti y a a Eli que tanta luz nos aportáis.

Imma. (de un espeso... )

[EndSFC]

No hay de qué Inma, todos aquí aportamos lo que podemos, que ya es bastante considerando cómo estamos... Siento que estés tan "espesa", y ojalá pronto puedas mejorar...

Un abrazo!
Sergio

[Náufrago]

Espero haberme explicado,
Saludos,
Sergio

Tanto que me has dejado con un priapismo difícil de aliviar

Sin duda parece un Oxímoron en toda regla que sólo mentes como la tuya son capaces de desentrañar. Si algo me queda claro es que el sistema inmune es algo tan complejo que jamás sería yo capaz de comprender. Ayer mismo leía en el Phoenix Rising un hilo también sobre autoinmunidad y desistí con suma frustración por no poder comprender los conceptos que se manejan.

Pero en este caso, has hecho un esfuerzo didáctico tremendo que te agradezco y que resumo en mi profana y desgastada materia gris como que las infecciones y diversas enfermedades son tan maquiavélicas y sorprendentemente "inteligentes" que manejan a su antojo nuestros mecanismos celulares de defensa con el fin de no ser eliminadas y subsistir a costa de toda una ristra de síntomas indeseables para nosotros, los pobres huéspedes.

Increible.

Un saludo

[EndSFC]

Jaja! De nuevo sintiéndome bizarramente halagado ante tu priapismo… Resumo en un sí ante tu relato: las células infectadas en la EM/SFC fuerzan un estado inmune que no las mate, y que nos causa los síntomas. Tan sencillo como esto.

Claro, los herpes virus infectan los macrófagos y viven dentro de ellos de manera inactiva, y al activarse estos se reactivan los virus en su interior (no estoy muy seguro del mecanismo exacto). Así pues, en las personas sanas, al realizar deporte, se sintetizan citocinas inflamatorias “saludables”, que activan los macrógafos de manera igualmente “saludable”, y así existe una reactivación viral también "saludable" de aquellos herpes virus latentes que permanecían inactivos en su interior.

Esta activación de macrófagos no se da en la EM/SFC porque estos forman parte de la parte del sistema inmune que está deprimido crónicamente, y como consecuencia no se reactivan tantos herpes virus.

Eso sí, el nivel basal de reactivación viral en sujetos sanos es MENOR que en el SFC, igual que lo es la inflamación. Ésta es la clave.

Un abrazo,
Sergio

[Pablo]

Hola!

¿Esto puede estar relacionado con "Mast cell activation syndrome" o mastocitosis?. Por lo que he leido hay personas que dicen que esta es la causa de todos los síntomas del SFC.

[Náufrago]

Hola!

¿Esto puede estar relacionado con "Mast cell activation syndrome" o mastocitosis?. Por lo que he leido hay personas que dicen que esta es la causa de todos los síntomas del SFC.

Hola Pablo! Pues yo no creo que sea la causa de todos los síntomas pero seguro que está relacionado. Los mastocitos son "soldaditos" que reaccionan ante alérgenos liberando histamina y otras sustancias. No sé todas las partes del cuerpo por donde patrullan pero creo que están sobre todo en las mucosas ( no me hagas mucho caso que yo de medicina, ni idea.).

Lo que sí te puedo decir es que yo los tengo sobreactivados en la mucosa digestiva y es un problema bastante insidioso pero que desde mi punto de vista es consecuencia y no causa.

Un saludo.