Virus de Epstein-Barr detrás del desarrollo de enfermedades autoinmunes, cáncer, EM/SFC y Long COVID

[Manuel R.]

Me gustaría compartir con vosotros mi último artículo de revisión. Desde hace mucho tiempo se sabe que el virus de Epstein-Barr (EBV) está detrás del desarrollo enfermedades autoinmunes, cáncer e incluso se sospecha que está detrás del desarrollo de Síndrome de Fatiga Crónica/Encefalomielitis Miálgica y del Long COVID. Pero todavía no está claro las vías que utiliza.

En esta revisión describo como la posesión de ciertos alelos ancestrales de HLA-II (sistema que utiliza nuestro sistema inmune para reconocer que proteínas son extrañas ,como lo patógenos, y cuales no) hace que el individuo sea débil genéticamente para controlar las células con latencia de EBV, desarrollando así distintas enfermedades. El EBV infecta a las células B a través una proteína que tiene en su superficie llamada gp42, que le permite unirse a las moléculas HLA-II de la superficie de la célula B. Si el individuo posee alelos ancestrales de HLA-II susceptibles al EBV, provocará que tras la infección de las células B y el establecimiento de la forma latente, quede alterada la presentación de antígenos de estas células, ya que gp42 quedaría unida a las moléculas HLA-II interfiriendo en la presentación de antígenos a los linfocitos T (necesarios para eliminar células infectadas), y en la activación de estos. Esto protege a la célula de ser reconocida por los linfocitos T CD4+ y así sobrevivir, ya que las células B son unas de las principales células que regulan nuestro sistema inmune. Pero la consecuencia de poseer estos alelos débiles contra el EBV es el desarrollo de un tipo de inmunodeficiencia, al impedir la activación de células T CD4 por la interacción de gp42.

Otra ventaja de infectar las células B, es que estas tienen la capacidad de formar agregados linfoides ectópicos en cualquier tejido. Esto en condiciones de normalidad es útil para combatir mejor y de forma más rápida las infecciones en el tejido afectado, ya que estas células son las encargadas (entre otras) de presentar antígenos a los linfocitos T CD4 y de generar anticuerpos. Pero el EBV aprovecha esta vía para sobrevivir, ya que cualquier proceso inflamatorio (por infección o por cualquier otro motivo) que ocurra en cualquier tejido, recluta tanto células B sanas como células B con latencia al tejido inflamado. En este tejido inflamado forman unos agregados linfoides ectópicos similares a los centros germinales (fábricas centrales para la generación de inmunoglobulinas de alta afinidad contra patógenos). Finalmente, estos agregados linfoides ectópicos se convierten en reservas de células con latencia de EBV generando una infección crónica con reactivaciones virales en esos tejidos. Además, al tratarse de células B tienen la capacidad de presentar antígenos. Por ello, aquellas células B y células epiteliales modificadas por el EBV, podrían presentar antígenos de ese tejido como proteínas extrañas y así provocar el desarrollo de enfermedades autoinmunes. Esto se produce al presentar antígenos propios en las moléculas HLA-II alteradas por la gp42. De este modo, dependiendo del tejido infiltrado por estas células con latencia de EBV generará un tipo u otro de enfermedad autoinmune. Por ejemplo, si se infiltran en la tiroides podrían generar tiroiditis autoinmune, en la mucosa intestinal podrían generar enfermedad celíaca, si infiltran los islotes pancreáticos generarían la diabetes tipo 1, si lo hacen en el sistema nervioso central generarían esclerosis múltiple, en las glándulas exocrinas generarían el síndrome de Sjögren, en el timo generarían miastenia gravis, en las articulaciones sinoviales generarían artritis reumatoide y así con el resto de tejidos. Además, al no ser controladas estas células con latencia puede provocar que al cabo de unos años se desarrolle cáncer. Por este motivo, los pacientes con enfermedades autoinmunes tienen mayor riesgo de desarrollarlos.

Este modelo no sólo explica el desarrollo de las enfermedades aquí descritas, sino también otras, como el carcinoma gástrico asociado al EBV, en el que la formación de estas estructuras linfoides ectópicas en la mucosa gástrica en respuesta a la infección por Helicobacter pylori u otro proceso inflamatorio provoca la infiltración de células B con latencia del EBV en los agregados linfoides, y la posterior infección de las células epiteliales al expresar el MHC-II, debido a un aumento del IFN-γ. Finalmente, el microambiente de evasión inmunitaria generado por estas células transformadas por el EBV y el crecimiento clonal de las células epiteliales latentes al EBV conducirían al desarrollo de la enfermedad. Este modelo podría incluso explicar la implicación del EBV en el desarrollo del síndrome de fatiga crónica o encefalomielitis miálgica y el Long COVID. Ambas enfermedades presentan reactivaciones similares del EBV y síntomas crónicos, lo que podría sugerir una inmunopatología común del EBV. En el caso de la COVID-19 persistente, la inflamación causada por la infección de los tejidos por el SARS-CoV2 reclutaría células B con latencia del EBV, donde podrían formarse agregados linfoides ectópicos que darían lugar a reactivaciones virales. Asimismo, también podría ayudarnos a entender por qué las enfermedades autoinmunes asociadas al EBV, el Long COVID y el síndrome de fatiga crónica/encefalomielitis miálgica son más comunes en las mujeres. Los estrógenos, al aumentar la supervivencia de las células B, permitirían una mayor permanencia de estos agregados linfoides ectópicos con latencia del VEB en los tejidos inflamados de los pacientes con alelos HLA-II "ancestrales" y, por tanto, una cronificación de los síntomas.

Os dejo el enlace del artículo con algunas propuestas de tratamiento: https://www.mdpi.com/2076-0817/11/8/831

También podéis leer este otro artículo para entender como el EBV puede desarrollar el Síndrome de Fatiga Crónica o Encefalomielitis Miálgica: https://www.frontiersin.org/articles/10 ... 56797/full

Puedes entrar en este hilo de twitter donde estoy respondiendo tus preguntas:
https://twitter.com/manruipa/status/155 ... bkIPsQaxsg
https://twitter.com/i/web/status/1551975198945157120


Un saludo,
Manuel.

[HéctorBlue]

Muy interesante Manuel, y orgullosos de tu enorme esfuerzo profesional y personal. Yo tengo SFC/EM y Diabetes tipo 1 ….disculpa porque tu tiempo es oro para todos, mientras avanza el estudio y otras investigaciones, para poder mejorar un poco o paliar nuestros problemas de salud, principalmente la fatiga…¿tienes alguna experiencia con algo que te ayude a tener más energía? ¿Crees que tiene sentido que a algunos pacientes les ayude la Pentoxifilina? ¿Crees que la Pentoxifilina, en general tiene riesgos su consumo a largo plazo cuando se prescribe mucho para un tipo de patologías? Por último decirte que las prueba de EBV siempre me salen negativas excepto en urgencias me hicieron la prueba rápida Paul Bunnell y me salió positivo en Mononucleosis. Entiendo que tu estudio no va enfocado a detectar el virus como tal pero me precio curioso……Mil gracias!!!

[Manuel R.]

Después de tantos años de trabajo y como enfermo de EM/SFC post-infección por el virus de Epstein-Barr me hace realmente feliz que hayan puesto nuestro artículo como portada del mes de agosto de la revista Pathogens.
Portada: https://www.mdpi.com/2076-0817/11/8

Hasta hace poco nadie hablaba de los síndromes post-virales (en realidad deberían llamarse síndromes infecciosos crónicos) y nos dejaban a todos los pacientes aislados tanto a nivel sanitario como a nivel social.

Por desgracia tuvo que venir otro virus como el SarsCov2 para mostrarnos como los virus son capaces de desarrollar enfermedades crónicas como el Long COVID. Es curioso que para las infecciones bacterianas usamos antibióticos pero para las infecciones virales dejamos que sea nuestro sistema inmune quien se las arregle para controlarlo. Esto debe cambiar. Debemos prevenir con tratamientos antivirales para impedir el desarrollo de enfermedades crónicas como el Long COVID, EM/SFC, enfermedades autoinmunes e incluso el cancer. Es absurdo pensar que el sistema inmune de todos los individuos puede resolver la mayoría de las infecciones virales. Los pacientes que desarrollan enfermedades asociadas a estos virus previamente eran completamente sanos. Tener un tipo u otro de alelos MHC-II te puede hacer más débil o más resistente a ciertos virus. En el caso de los herpesvirus el problema no son las partículas virales, sino son las células con latencia las que provocan la alteración inmunológica. El virus de Epstein-Barr (EBV) es uno de los virus más antiguos con los que ha convivido el ser humano, incluso desde que éramos simios. La convivencia con este virus ha hecho que evolucionen sus mecanismos de evasión y también nuestros mecanismos de resistencia.

En el caso del EBV solo hace falta que el paciente tenga uno de los alelos “ancestrales” (los más antiguos) del MHC-II débiles contra el EBV, ya que uno de los principales motivos por los que este virus está relacionado con los alelos MHC-II es porque infecta a las células mediante la interacción de su proteína viral gp42 con el MHC-II de la célula. De esta forma fusiona su membrana con la de la célula formándose un nuevo complejo gp42-MHC-II que altera la presentación antigénica a las células T CD4, ya que el MHC-II es esencial para que el sistema inmune sepa que es extraño y que no lo es. Al disminuir esta presentación de antígenos a las células T CD4, se desarrolla una inmunodeficiencia adquirida que permite que cualquier estímulo inflamatorio (otras infección) en cualquier tejido conduzca a la formación de agregados linfoides ectópicos infectados por el EBV. Esto, junto con la alteración de la inmunovigilancia provocados por los mecanismos de evasión de estas células con latencia de EBV (aumento de Th2 y Treg), llevaría a una mayor proliferación de estas células, lo que aumentaría el riesgo de transformación neoplásica o de enfermedad autoinmune en estos tejidos.

En el caso del Long COVID pueden pasar dos cosas. Que los pacientes tengan otros alelos HLA “débiles” contra ese virus o que sean los mismos alelos débiles contra el EBV, permitiendo que la infección por el SarsCov2 provoque el reclutamiento de células B con latencia de EBV y forme estos agregados linfoides. Es decir, el EBV es un virus oportunista que aprovecha la infección de otros patógenos para instalarse en diferentes tejidos.

Estos tejidos acaban finalmente con inflamación crónica al activarse unos receptores (TLRs) que detectan continuamente material genético viral, provocando un aumento de la respuesta inflamatoria e innata pero sin que la respuesta adaptativa logre controlar la infección por completo por la disminución en la activación de los T CD4. Esta inmunodeficiencia adquirida provoca también la reactivación de otros patógenos latentes como otros herpesvirus y el Parvovirus B19, añadiendo más problemas y más inflamación. Por eso es común tener reactivaciones virales en todos las enfermedades asociadas al EBV.

Adjunto el artículo completo por si quiere más información detallada:

https://www.mdpi.com/2076-0817/11/8/831/htm

[HéctorBlue]

Muchísimas gracias Y felicidades Manuel por el gran esfuerzo realizado.

Es un gran avance, pero disculpas, con respecto al diagnóstico, ¿existe alguna metodología actualmente?
Porque muchas veces el médico ve solo IgG altas y concluyen que es una infección del pasado que no tiene repercusiones en el presente.

[Coronado]

Muchas gracias, muy interesante.