SFC/EM Investigación

Background: La inmunoterapia específica con alérgenos (ITA) convencional, es un tratamiento bien establecido para diversas alergias medioambientales que consiste en la administración de dosis graduales de extractos del alérgeno que se van incrementando durante un periodo de años y que se aplica al paciente mediante inyecciones o de forma sublingual. Los efectos de la ITA llevan a una reducción de la severidad de la sintomatología, a una menor necesidad de medicación, a la prevención de futuras sensibilizaciones a nuevos alérgenos y a la curación a largo plazo. El objetivo de la ITA es inducir tolerancia clínica a los alérgenos a largo plazo, consiguiendo de este modo una disminución de la reacción inmune excesivamente reactiva y de la subsiguiente inflamación, ambas responsables de los síntomas alérgicos. La inducción de tolerancia se alcanza principalmente mediante la generación de linfocitos T reguladores específicos al alérgeno (Tregs), la síntesis de la interleucina-10 (IL-10) y del factor transformante de crecimiento beta (TGF-β); estos mediadores son cruciales en este proceso y promueven la desviación de un perfil inmunológico establecido crónico, inflamatorio y patológico, hacia una respuesta antiinflamatoria y más tolerogénica (esto es, se alcanza un balance más apropiado entre las respuestas Th1, Th2 y Tr1), así aminorando/eliminando la sintomatología.

Además de para la alergia, existe una extensa literatura en cuanto a la efectividad de ciertas variantes heterogéneas de la ITA convencional para el tratamiento de una amplia gama de enfermedades en animales, además de algunos resultados positivos en determinadas condiciones en humanos observadas en estudios de fase II, incluyendo diversas enfermedades autoinmunes y ciertas afecciones crónicas infecciosas tales como la esclerosis múltiple, artritis reumatoide, enfermedad de Behcet, enfermedad inflamatoria crónica intestinal o la infección crónica por el virus de la hepatitis B. Sin embargo, los resultados obtenidos en estudios de fase III no han permitido todavía que este enfoque terapéutico se traslade a la práctica clínica diaria. Los factores clave que permitirán esta traslación comprenden la determinación de dosis más apropiadas de antígenos (Ags) además de las rutas de administración más eficientes. A este respecto, no existe un estándar consensuado en relación a cómo implementar la ITA convencional en enfermedades no alérgicas, lo que puede explicar los resultados mixtos obtenidos hasta la fecha. No obstante, la desensibilización potenciada de enzimas (EPD; del inglés "enzyme potentiated desensitization"), la terapia de alérgenos en bajas dosis (LDA; del inglés "low dose allergen therapy") y la inmunoterapia en baja dosis (LDI; del inglés "low dose immunotherapy"), constituyen variantes de la ITA que, además de sí estar estandarizadas, están demostrando resultados esperanzadores. En este sentido, evidencia sólida demuestra la efectividad de la EPD en un número superior de afecciones que la ITA con efectos secundarios prácticamente nulos, así como la inducción de una desensiblilización significativamente más duradera. En comparación con la ITA, la EPD emplea dosis mucho menores de Ags además de la enzima β-glucuronidasa como adyuvante, la cual aumenta el efecto de tolerización. Por otro lado, pese a las sutiles diferencias entre la EPD y la LDA, ambas pueden ser consideradas similares en términos prácticos y es por ello que las mismas patologías que han demostrado responder satisfactoriamente al EPD, debieran hacer lo propio con la LDA. En la misma línea, la LDI, una variante nueva y vanguardista de la LDA, cuyas características distintivas comprenden una alta individualización de las dosis, así como el uso de una gama mucho más amplia de Ags, está revelando resultados muy prometedores. Sin embargo, no existe todavía información formal sobre la LDA ni tampoco en referencia a la LDI proveniente de estudios "peer-review".

Objetivos: Muchas enfermedades autoinmunes son inicialmente provocadas, al menos en parte, por microbios. Ejemplos bien conocidos serían los vínculos etiopatogénicos existentes entre la bacteria proteus mirabilis y la artritis reumatoide, o entre la klebsiella pneumoniae con la espondilitis anquilosante y con la enfermedad de Crohn. En este contexto, la LDI aplicada tanto a enfermedades autoinmunes como a infecciones crónicas, funcionaría bajo la asunción de que la autoinmunidad mediada por mimetismo molecular es la principal causa subyacente de su patogénesis. Desde este prisma, mientras la alergia puede considerarse como un fallo de tolerancia frente a alérgenos medioambientales inofensivos, la autoinmunidad podría del mismo modo concebirse como un fallo de tolerancia ante Ags propios. Por lo tanto, de la misma forma que se sabe que es posible parar las reacciones alérgicas a Ags mediante la reinstauración de tolerancia, utilizando ya sea la ITA convencional u otras formas de inmunoterapia específica de Ags, debiera ser plausible realizar lo mismo para determinadas enfermedades autoinmunes y ciertas condiciones infecciosas, a través de la aplicación de Ags propios, o del agente iniciador adecuado. Bajo estas premisas, el principal objeto del presente artículo, es la compilación de evidencia en cuanto a cómo distintos enfoques de la ITA demuestran funcionar para estas patologías y así determinar qué características comparten estas condiciones que parecen responder con éxito a este tipo de terapias. El objetivo final es dilucidar si dos enfermedades específicas, a saber, la enfermedad de Lyme crónica (ELC) y la encefalomielitis miálgica / síndrome de fatiga crónica (EM/SFC), pudieran ser consideradas como potenciales candidatas a ser tratadas con la LDI.

Resultados: Partiendo de la literatura aquí revisada, podría al menos inferirse que aquellas patologías que han demostrado buenos resultados con cualquiera de las diferentes variantes de la ITA y que emplean dosis mucho mayores de Ags, podrían igualmente responder a la LDA, incluyendo numerosas enfermedades autoinmunes, condiciones inflamatorias crónicas y procesos infecciosos crónicos. De manera semejante, los resultados exitosos obtenidos en ensayos clínicos con la EPD, pudieran ser extrapolados (hasta cierto punto) a la LDI, teniendo presentes las similitudes entre ambas técnicas. Por otro lado, aquellas patologías para las cuales diferentes tipos de ITA han resultado ser beneficiosas, comparten las siguientes características: 1) procesos crónicos inflamatorios caracterizados por una activación inmune crónica; 2) desviación inmune del fenotipo capaz de atajar el factor o factores iniciadores, conocidos o sospechados; 3) autoinmunidad mediada por mimetismo molecular como importante mecanismo patogénico; 4) sintomatología derivada de la inflamación persistente, de la activación inmune crónica y de la autoinmunidad relacionada.

Conclusiones: Aunque la relación entre la ELC y la EM/SFC ha de ser todavía esclarecida, ambas afecciones presentan características similares y centrales en su etiopatogenia. Además, existe abundante y convincente literatura que evidencia cómo ambas afecciones se caracterizan por: 1) un estado crónico de activación inmune; 2) una desviación del perfil inmunológico de aquel que atajaría eficazmente el iniciador/iniciadores que, se cree, juegan un papel primordial en la instauración y perpetuación de la enfermedad; 3) la presencia de procesos autoinmunes mediados bien por mimetismo molecular, linfocitos B y/o T hiperreactivos, o por complejos de anticuerpos; estos procesos han demostrado en ambas enfermedades ser patológicos y correlacionarse tanto con el tipo como con la severidad de los síntomas; 4) existe un consenso en cuanto a que la sintomatología es el resultado directo de la inflamación crónica y de la subsecuente autoinmunidad.

Como conclusión y a tenor de lo expuesto, la ECL y la EM/SFC parecen presentar las características patofisiológicas que les permitirían ser consideradas potenciales candidatas a responder de manera satisfactoria a la LDI, corroborando así los prometedores resultados empíricos reportados por numerosos doctores y pacientes.