***Hola , ¡gracias por contestarme!, hago lo propio entre líneas:
Buenas Sergio. Te explico cómo he llegado a estas conclusiones para ver si así nos podemos entender mas y llegar a un punto en común.
***Genial…
Según he podido investigar por vosotros, que sois principalmente los que contáis vuestra experiencia (llevo leyendo algunas cosas que escribis en el foro) y por articulos científicos, el SFC ocurre después de una infección aguda.
*** No, éste es el caso de un porcentaje, peor ni mucho menos de la mayoría. Además se cree que la infección aguda sería el detonante, y no la causa (por lo que se conoce a día de hoy, otra cosa es mi opinión, que coincide pero con matices).
Partiendo de una infección como inicio, me plantee como bien efectivamente dices por qué vosotros reaccionas de manera distinta a patógenos que habitualmente se resuelven sin dejar ninguna complicación.
*** Es que estás tomando de ejemplo una mononucleosis, pero es que no es el detonante en la mayoría, ni es en esos casos la causa que lo perpetúa, por lo que esta hipótesis no explica la EM/SFC en general.
Lo primero que tengo que decir es que hay que cuestionarse si esto es realmente cierto, porque las enfermedades autoinmunes están sorprendentemente aumentando con el paso de los años. "El Epstein Barr es inocuo", bueno, estoy harta de escucharlo, pero permitéme que lo cuestione. En la esclerosis múltiple se está viendo que puede estar implicado, puede generar un Guillen Barre, puede generar una hipofisitis linfocitica, puede generar un linfoma de hodking...enfin paro porque no acabo.
*** Sí sí. Pero la prevalencia en sanos es del 95% y su transmisión es por saliva… Claro que está involucrado en muchas enfermedades crónicas inflamatorias, de hecho, estoy seguro de que en todas, aunque casi nunca como prima infección.
¿Que en todos no se produce eso? OK. Las condiciones en las que se produce la infección me parece que son la clave de este problema (por ejemplo la edad, el Epstein Barr tardío suele dar problemas, en niño da menos). A lo mejor es que soy muy mátematica pero según mi forma de ver el cuerpo humano tiene las respuestas predefinidas de manera muy ordenada, de tal forma que me cuesta creer de la existencia de fallos del sistema (si es que estos no venían de base).
*** Coincido contigo, una enfermedad que da la cara a los 40 años de media, ha de ser primordialmente debida a factores epigenéticos, lógicamente con una predisposición genética, como en todo. Pero sí, el SFC es adquirido; un cuerpo ha funcionado bien 40 años y de repente hay una pérdida de homeostasis… Es debida sin duda a algo, bien a infecciones, bien a tóxicos, bien a un compendio de factores predisponentes y causantes que, siendo muy dispares, desembocan en lo mismo.
Estos fallos en el sistema (a mi forma de ver) radican en infecciones, que son las que alteran la respuesta inmune, y es lógico, el virus o bacteria quiere sobrevivir por lo que adquiere unas características para eludirlo y es cuando se forma el jaleo.
*** Sí (pero algo ocurre que le permite a esta infección, que ya estaba en muchos casos, expandirse; por ello son típicos los episodios de inmunosupresión previa al inicio de los síntomas).
A mi familiar, todo empezó con una mononucleosis infecciosa. ESTE fue el detonante de una hipofisitis linfocítica que generó un deficit de ACTH y disminución de cortisol. Los médicos le receraton hidrocortisona (normal, sin cortisol una persona se muere). Pero nadie se dió cuenta que paralelamente se estaba produciendo una infeccion viral (tenia transas altas + linfocitosis típica del Epstein Barr y años mas tarde es cuando dio positivo al hacerse la serología). Como no se asoció antivirales paralelamente al tratamiento con la hidrocortisona, el virus encontró la perfecta via de escape ya que los corticoides LLEVAN LA BALANZA HACIA TH2, que es el mismo mecanismo que ellos generan para eludir la respuesta inmune, es decir, gracias a esta condición (que en otros, puede ser otra suceptibilidad concreta), el virus fue capaz de invadir (a mi forma de ver) mas linfocitos B que ocurriría en condiciones normales.
*** Tiene sentido…
Si os fijais por articulos, soleis tener aumento de histamina y la PCE (proteína cationica eosinofílica) aumentada.
*** En efecto, existe una alta comorbilidad entre atopias y EM/SFC, incluyendo histaminosis y síndrome de activación mastocitaria (MAC). Sin embargo, por mi experiencia como enfermo autodidacta, de ya 13 años de duración, te puedo decir que pese a hallarse en un 50-60% de los casos, las atopias no son parte etiológica de la EM/SFC en mi humilde opinión. Se puede tener EM/SFC gravísima sin signos de ella, y viceversa. Sin duda, un desequilibrio hacia un Th2 (esta visión queda ya obsoleta en la alergia pues se sabe que muchíismos otros factores intervienen, pero vale, tomemos esta clasificación simplista bipartita del sistema inmune), va a ser un factor de riesgo más para el desarrollo de EM/SFC. Pero no olvidemos la altísima prevalencia de afecciones de carácter atópico sin EM/SFC, y recordemos que en una EM/SFC incipiente hallarás un perfil Th1 y un Th17 inflamatorio elevados (es más, recuerdo un estudio longitudinal muy sólido donde éste patrón era claro en las mononucleosis que duraban más de 6 meses (o 12, no recuerdo).
Esto es una manera indirecta de confirmar ese aumento de th2, mi familiar ademas tenia fluctuaciones del 5HIAA, producto de degradación de la serotonina que tambien confirmaba esta teoria.
*** Sí, pero aquí quiero aclarar otra cuestión, y es que todos estos factores son propios de situaciones agudas, mientras que en la EM/SFC hallarás todo lo contrario, esto es, una situación crónica, donde no existe depleción de proteínas por exceso, ni altas proteínas de fase aguda, ni verás alta VSG, ni PCR… el panorama es realmente el contrario. Otra cosa es el episodio previo a desarrollar la EM/SFC, por ejemplo una mononucleosis infecciosa… Pero es que ésta no es la causa de la mayoría de casos de SFC, ni es factor perpetuador…
Para entender la manera en que se produce el SFC, a mi forma de ver, es fundamental tener un esquema mental sobre la replicación viral en este caso del Epstein Barr (en tu caso, si fue el Lyme el detonante, el ciclo replicativo de la borrelia). En mi caso el Epstein Barr genera una proteina llamada EBNA-1 que inhibe la presentación antigénica inhibiendo los HLA 1. Ademas genera otra proteina BCRF1 que es parecida a la IL 10 humana por lo que también bloquea la vía HLA-2 ya que reduce los HLA tipo 2 y moleculas CD80 y CD86 de las celulas dendríticas. Esta proteína causa la disminucion de IF gamma IL1 y TNF alfa, indispensables para la respuesta antiviral y proliferación de linfocitos T que son los maximos responsables de la eliminacion de cualquier virus. En las TCD4 la IL1' inhibe la señalizacion por CD28 por lo que les impide activarse de manera correcta (esto se puede ver en sus analíticas donde tiene una DISMINUCIÓN de los CD4+ pero no de los linfocitos T totales).
*** Sí, me he pegado un repaso (por si sirve a los compañeros que nos lean):
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2998466/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC155144/
*** Francamente asusta la similitud con la mayoría de infecciones que consiguen cronificarse, y con las propias células cancerosas (que no tengo claro ya que puedan no ser inducidas por microbios en la mayoría o totalidad de casos).
***Pero no olvidemos que las CD4+ no están bajas en la EM/SFC. Esta diferencia es vital…
No obstante el sistema inmune es inteligente y crea unos mecanismos para detectar estos fallos en el sistema. Aqui entran las NK al rescate que detectan un defecto en la presentación antigénica por parte de HLA-1 y empiezan a elevar las perforinas. Cosa que también se ve en vosotros soléis tener aumento de perforinas.
*** No es así… de hecho tenemos deficiencias en las NKs , tanto en número como en actividad, y reducida la actividad de la perforina, igual que mostramos baja actividad citotóxica, tanto de Nks como de CD8+…Y esto posiblemente se deba a una deficiencia de glutatión, necesario en la síntesis de la perforina… Quizás haya algún studio que encuentre lo contrario en etapas muy iniciales, pero si haces un buen repaso de la literatura el patron que encuentras es totalmente contrario… Es más, el analysis review de 2015 del IOM Americano, lo deja claro; ¡imagina la evidencia que ha de haber!
*** Mira: (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1440524/):
“(…)Given the deficiency of perforin among patients with CFS reported here and the role of perforin in immune surveillance and immunomodulation, we suggest that decreased intracellular perforin content may play a role in the pathogenesis of CFS, an illness reported to be associated with increased immune activation, inflammatory cytokine levels, herpes virus reactivation and decreased cytotoxicity.(…)”
Los T y las NK son los principales componentes para la respuesta viral, el problema es que todo queda a cargo de las NK por lo que he dicho anteriormente así que el sistema inmune no es capaz de hacerse cargo y se encuentra sobresaturado, es aqui donde los patógenos que uno tiene ( los que ha pasado previamente) empiezan a reactivarse y el sistema inmune no es capaz de controlarlos (siempre hay reactivaciones, pero en este caso hay una suceptibilidad del sistema inmune que les impide hacerse cargo de ellas). Esas reactivaciones son responsables, a mi forma de ver, de vuestra heterogenicidad de síntomas.
***Aquí veo otra discrepancia, pues es el sistema innato el que primero se altera en la EM/SFC, mucho antes que el adquirido… Así, por ejemplo, primero verías un descenso en las CD3-CD57+ y a veces en el complemento (suele aumentar en este caso al ppio), y más tarde se aprecian signos de sobreactivación inmune específica: por ejemplo, es cuando empiezan a dar positivos los tests de trasnformación linfocitaria para borrelia u otros patógenos. Del mismo modo las hipogammaglobulemias suelen aparecer más tarde…
El que tenga un Parvovirus presentara por ejemplo artritis, el que tenga un herpex un zoster... etc En función del perfil serológico previo, las reactivaciones tendrán una serie de síntomas u otro. Como ves, el virus es bastante inteligente como para tomarselo a la ligera, con tan solo 2 proteinas te deja KO.
*** Pero en la EM/SFC raramente verás un signo evidente de reactivación AGUDA viral, como un zoster… De hecho se está pensando que no sean reactivaciones virales las culpables de nuestra variabilidad sintomatológica como yo pensaba hasta hace poco… Se trataría de un fenómeno de desproporción de IgGs respecto a a las IGs globales, IgGs que no serían causadas por el virus “entero”, si no por proteínas vírales que se expresan constitutivamente. Junto a esto habría un fenómeno de imposibilidad de cambio de clase, que aumentaría las IgMs sin que haya realmente una reactivación AGUDA. (Esto lo hipotetizó Ron Davis, y lo he estudiado poco, pero en su día lo miré y tiene mucho sentido, además de ser algo aceptado, que no había estudiado).
Respecto a vuestros síntomas. El síntoma clave y común vuestro es la FATIGA. El EBV tiene una proteina LMP1 que induce la expresion de HK2 llevando a un aumento de la glucolisis. Para la replicación viral se necesita MUCHISIMA glucosa. El virus tira de todo lo que pilla, aminoacido, lipidos.. etc. Esto se ha visto en estudios publicados, tenéis perdida de gluco y esfingolipidos que os hacen los problemas cognitivos.
*** Los problemas cognitivos se pueden explicar de muchas otras formas, mucho más demostradas, como una deficiencia de materia gris, un déficit de perfusión cerebral, un exceso de H2S, deficiencia mitocondrial en materia blanca, neuroinflamación de zonas cerebrales que cursaría con este síntoma… Además, se sabe que el problema de hecho no es ni mitocondrial. Si pones una célula NK en suero de una persona sana, recupera su normal funcionalidad energética y metabólica, y vv. Además, si tomas anfetaminas, saltas el estímulo vagal inflamatorio y microbiano y de estrés oxidativo que lleva a una “orden eferente de fatiga”, y en cuestión de minutos, muchos de nosotros nos encontramos casi normales (en mi caso totalmente asintomático, de estar en cama). Es decir, de repente mi metabolismo funciona bien, no hay desacoplamiento en la cadena de electrones, etc. Esto no ocurriría en la hipótesis que propones.
Teneis perdida de diversos aminoacidos y en mi caso habia perdida de masa muscular que acentuaba el hecho de que se está tirando de masa muscular para el consumo de... QUE? Para que el virus se alimente.
*** Es lógico; distintos metales, moléculas inflamatorias e infecciones, directamente se sabe inhiben la glucolisis y su entrada en el ciclo de Krebs y la llevan a la producción excesiva de ácido láctico. El catabolismo consigue saltar estos pasos y “rellenar” el ciclo de Krebs… claro que una infección aguda causa catabolismo…¿pero una crónica? No tiene por qué… el grado de catabolismo muscular se explica más por un exceso de tono simpático, por la atrofia muscular, por la inflamación sistémica… (En mi profana opinón, lógicamente)… Recuerda que nuestro estado es hipometabólico, no hipermetabólico… Y el cuadro que describes es el propio de un hipermetabolismo.
El virus utiliza la via ANABOLICA porque aunque se genere poco ATP, (2 por cada ciclo) es una vía mas rápida de conseguir glucosa de manera que se produce un aumento de lactato. Pero no, no teneis porque tener un aumento del lactato en el SFC puesto que ese lactato se puede utilizar por el ciclo de CORI y se vuelve a construir la glucosa. Es decir si la tasa metabolica es menor a la tasa de recuperación no tienen porque verse alterado los niveles de lactato en sangre. Sin embargo este lactato a nivel CITOSOLICO es responsable de la inhibición de la Q10 que es caracteristica en vosotros.
*** Sí, y la deficiencia de CoQ10 ha sido tb. demostrada y es lógica puesto que tenemos el ciclo de metilación bloqueado, necesario para sintetizar esta molécula, igual que para producir L-carnitina (lo que inhibe en este caso el uso de ácidos grasos, otra explicación para el catabolismo). Y sí, se ha detecatado un exceso de lactato citosólico y en suero en pruebas de esfuerzo. Pero la explicación a esto realmente es más compleja. Si fuera tan sencillo, si se debiera a una cronificación de un virus o una bacteria cuya carga patógena explicase los síntomas, y cuyo emplazamiento fuera diáfano, sería “muy fácil”. Desafortunadamente no lo es… No digo que no existan casos de EBV o de CMV o d HHV-6 cronificados, y que terapias antivirales sean eficaces (publicado por el Dr. Montoya, aunque luego TODOS recaen, lo que imagino se debe al terreno del que hablaba antes). La realidad es que es una interacción entre micróbios intracelualres “primarios”, infecciones oportunistas como los virus herpes, y retrovirus (esto ya ha sido publicado, y dentro de poco se espera un breakthough espero que revolucionario).
Como la Q10 está inhibida NO sois capaces de hacer ejercicio AEROBICO y es por eso que a la mínima teneis una fatiga extrema, cuando haceis ejercicio teneis que utilizar por fuerza la vía anaeróbica y eso para el cuerpo resulta fatal ,porque la tasa de aumento del lactato se dispara y os genera esas agujetas brutales que teneis.
*** Esto es una simplificación de un panorama mucho más complejo que además no se cumple en muchos casos. Personalmente no tengo agujetas, ni signos de exceso de lactato en miocitos. La fatiga es una percepción cerebral, como respuesta eferente ante aferencias vagales inflamatorias e infecciosas, y de hecho, como digo, una dosis de una anfetamina, y en 10 minutos fuera fatiga… Además no está inhibida la CoQ10. Existe un desacoplamiento de electrones en la cadena mitocondrial, derivado se cree por un exceso de superóxido, pero repito, esto parece ser parte de lo que se ha descubierto como estado hipometabólico de respuesta al estrés. Si pones esa célula en suero sano, recupera en el momento todas sus funciones. Por ende, se trata de un problema de señales humorales y nerviosas, más que un fallo real mitocondrial, que sí, desde luego existe, pero dentro de un contexto unitario hipometabólico de defensa, no debido a una imposibilidad real…
Creo que ahora entenderás mi postura. Como el VEB afecta predominantemente a linfocitos B infectándose y quedándose integrado en el genoma, es lógico pensar que un tratamiento como el rituximab que lo que hace es destruirlo y sacar hacia afuera el virus, sea una posible solución a este problema, de hecho el rituximab se utiliza en el Hodwking y el Hodwking se produce por VEB. La idea no es tener carga viral 0 si no conseguir REDUCIR la cantidad de linfocitos B infectados de manera que restaure la correcta interaccion que tenia previamente el sistema inmune, ya que al no haber tanto linfocito B generando IL 10 homologa e inhibiendo la presentación antigénica, el s. inmune es capaz de que en caso de reactivarse él o cualquier otro virus, se pueda ocupar de él, ya que la médula tiene capacidad regenerativa y volveria a regenerar nuevos linfocitos B.
*** Estoy de acuerdo en que en efecto la clave es recuperar la competencia inmune, sobre todo por la vía de la recuperación de la tolerancia inmune, al EBV y a muchos otros patógenos que juegan un role etiopatogénico en la perpetuación de la inflamación crónica que explica todos los síntomas. Creo no obstante que el rituximab puede jugar papeles diferentes al de anticuerpo policlonal contra los CD19, como es el role en las “lipid rafts”. De todos modos, por ahora se sabe que sólo un 50-70% se recuperarían, no del todo (sólo al 100% creo que era sobre un 10% de ptes.), con una reincidencia de casi el 100% y con una muy peligrosa inmunosupresión.
No, no quiero poner una quimio, porque me parece una salvajada de tratamiento, ya suficiente inmunosupresión es cargarte los linfocitos B, la idea es reprogramar al sistema inmune solo eliminando los B y no a todos, ese me parece un tratamiento mucho mas agresivo. Pero para que una vez que suelten los virus este no viaje a sus anchas, yo asociaría durante el tratamiento con rituximab los antivirales. Esto creo que es el motivo de porque muchos están reaccionando positivamente al rituximab, pero creo que para utilizar tratamientos así es preciso hacer un estudio individualizado por paciente y clasificarlos en función de patógenos para ver cual via es la mejor para acabar con el. Por ello te invito a que (si no lo has hecho ya, porque veo que estas muy puesto en el tema, mires la forma que tiene de replicarse la borrelia)
*** Estamos lejos aún de identificar patógenos como casantes de la EM/SFC. De hecho, oficialmente no hay ninguno culpable de este síndrome. Personalmente y a la luz de la evidencia, los estudios con rituximab y los de antivirales han sido fallidos en tanto que casi todos los pacientes recaen. Además sólo son efectivos en determinados pacientes, donde los títulos virales están muy elevados (en el caso de los antivirales). Esto me lleva a pensar en un papel patogénico de estos virus secundario, que sí, contribuye a la clínica, pero no constituyen el factor perpetuador del perfil inmune deprimido, inflamatorio y sobreactivado (a la vez). Tan sólo mi opinión…
Respecto a lo del LDI, hasta donde tengo entendido (igual no es así) pero utilizan ANTIGENOS, para "devolver la tolerancia". Bueno en realidad lo que hacen es darte antígenos para que actives tu vía TH1 y así la respuesta Th2 sea menor y por tanto las consecuencias seran menor pero creo que no va a la raíz del problema que es eliminar el patógeno que te ha hecho ese viraje hacia TH2.
*** No es así… mira: (file:///C:/Users/serg1/Downloads/LDI%20for%20CFS%20and%20Lyme.17.10.2015.pdf pag 5)
“ (…)The aim of AIT is to induce the peripheral T cell tolerance in order to modulate the thresholds for mast cell and basophil activation and to decrease IgE-mediated histamine release. The induction of a tolerant state in peripheral T cells represents an essential step in AIT. Peripheral T cell tolerance is characterized mainly by generation of allergen-specific T regulatory cells (AS-Tregs) and by decrease of Th2 and Th1 cells. It is initiated by interleukin-10 (IL-10) and transforming growth factor beta (TGF-β), which are increasingly produced by the AS-Tregs, which are known to be able to: (1) diminish Th2 immune responses; (2) modulate the response of DCs by inhibiting their maturation and capacity of activation of T/B cells; (3) lower the response of mast cells, basophils and eosinophils--reducing this way the production of AS-IgEs and switch to the production of IgG4s and IgAs antibodies instead; and (4) directly inhibit mast cell degranulation. The pivotal role of Tregs in inducing and maintaining immune tolerance has been demonstrated during the last 15 years, during which their adoptive transfer was shown to prevent or cure several T-cell mediated disease models, including asthmatic lung inflammation, autoimmune diseases and allograft rejection.(…)”
*** Esto es lo que la inoculación de alérgenos produce: baja la Th1 y la Th2, aumenta un subtipo de IgG, reduce una sobreactivación masiva de linfocitos T y B etc. Bien, respecto a lo que producen antígenos en bajas dosis del VHB:
“(…)augmentation of an anti-HBV Th1–mediated response along with a decrease in the Th2 response, and explain that this might have been achieved by: (1) induction of immune tolerance (oral immune regulation might have caused the removal of a deleterious T cell population (IL-10-producing), thus uncovering a more efficacious response (antiviral IFN-α producing)); (2) induction of immunity (oral immune regulation may have enhanced the effect of a beneficial subset of T cells toward the Ags that were administered); or (3) by a combination of both. They also found a significant increase in the number of NKT cells(…)”
*** O sea, sí hay un cambio hacia Th1, pero a un Th1 ESPECÍFICO, donde reside la clave, junto con producción de células inmunes reguladoras no específicas de patógenos, y la paralela eliminación de linfocitos reguladores específicos de patógenos. También, y es muy importante, aumenta la respuesta citotóxica innata….
¿que puede ser la solución mientras no encontrais tratamiento definitivo? Pues quizás sí, no te digo que no, pero creo que no hay que quedarse aqui. Además por lo que tengo entendido teneis fluctuaciones importantes, os llevais meses super bien y de nuevo teneis recaída, por eso creo que no es la solución definitiva.
*** De verdad, siento contradecirte, pero no existe tal fluctuación… Mi madre ya está asintomática 6 semanas de cada siete, y el proceso es claro: cada vez mejoras más conforme vas aumentando la tolerancia y en definitiva restaurando la correcta homeostasis inmunitaria.
No seria igual que la inmunoterapia adoptiva porque en esta pones antígenos en la superficie para atacar aquel linfocitos que tenga, pues por ponerte un ejemplo la proteína EBNA. De todas formas esos tipos de tratamientos son muy caros y me temo que no estarán dispuestos a desarrollarlos.
*** Bueno… sí creo que la base es muy similar, y sería una manera de hacer este tratamiento rentable…
A ver si conseguimos entre todos convencer a los medicos jaja
*** Te agradezco sobremanera el debate, aunque no confluyamos en mucho, pero desde luego sí lo hacemos en lo esencial, que es que hay tratamientos, y que hay que llevarlos a cabo. Al final el tiempo y la experiencia empírica dará la razón a uno o a otro o a ninguno, pero si los resultados son satisfactorios, ¡bienvenida la terapia que sea!
Saludos,
Sergio
Sabes la mierda que se da de inmunología en la carrera de medicina? 
Y mirad la hora! Ni dormir para poder responder!
